王玉洁  柳光宇

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科

　　新辅助疗法始于20世纪70年代，从最初单一化疗用于不可手术的局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌发展到如今包括化疗、化疗联合靶向治疗、内分泌治疗在内的综合治疗方式逐步应用于可手术局部晚期乳腺癌，新辅助化疗的地位在临床应用中日益加重，并日渐成为局部晚期乳腺癌的标准治疗。据报道，约有40%的患者能达到腋窝淋巴结的完全病理缓解，从而实现了腋窝淋巴结的降期；而在三阴性和Her-2阳性患者中，由于对化疗和靶向药物曲妥珠单抗的敏感性高，腋窝淋巴结完全缓解的比例更高。在临床实践中，对于新辅助治疗后实现原发灶降期的患者，经过与患者沟通后，可采取保乳手术，其局部复发率与最终总生存与单纯切除手术无异。但对于新辅助治疗后腋窝淋巴结处理，无论术前评估是否发生临床完全缓解，均采取腋窝淋巴结清扫手术，从而使很多腋窝淋巴结达到完全病理缓解的患者失去保留腋窝的机会。但在目前临床医疗中，如何预测腋窝淋巴结缓解情况以及经病理证实腋窝淋巴结完全缓解如何进一步处理，尚无可靠资料及高级别循证医学证据。在个体化医疗时代，实现创伤最小，患者获益最大是临床实践的最终目的，在新辅治疗后腋窝淋巴结处理问题上如何实现这一目标仍存在诸多争议。

　　一、数学模型预测新辅助化疗后腋窝淋巴结缓解情况

　　美国MSKCC（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，纪念斯隆－凯特琳癌症中心）创建的Nomogram（计算图表）及Tenon Scoring systems（评分系统）为代表的数学模型曾用于预测前哨淋巴结阳性患者非前哨淋巴结转移情况，但其评估效果并不稳定而并未在临床中广泛应用。在新辅助化疗后临床体检腋窝淋巴结转阴患者究竟能否避免腋窝淋巴结清扫手术，在这一问题上也有研究者根据已有乳腺癌患者治疗数据试图建立预测模型用于临床评估，在此仅对其中一个模型加以介绍。

　　这一Nomogram纳入了年龄、肿瘤临床分期（原发肿块T分期）、肿瘤病理类型（小叶癌或导管癌）、受体表达情况、化疗方案（是否包含紫杉类）以及Her2过表达患者是否使用赫赛汀6个指标进行建模。ROC曲线显示曲线下面积为0.77，具有中等预测价值；在界值为0.5时，敏感性为43%，特异度达到88%，此时有最好的阳性预测值65%。这就意味着当一个经过新辅助化疗后临床评价腋窝转阴的患者各项指标总评分达到0.5时，该患者有65%的可能性达到腋窝病理完全缓解，如果根据此结果给予患者免去腋窝清扫手术，则有35%的可能性使残留有肿瘤细胞的淋巴结遗留体内，增加局部复发及远处转移风险。故此nomogramm并不能很好预测新辅助化疗后临床腋窝转阴患者的腋窝淋巴结缓解情况，因此，必要的手术活检手段不可或缺。

　　二、PET/CT在预测新辅助化疗后腋窝淋巴结缓解情况中的作用

　　PET/CT在临床中主要用于恶性肿瘤患者全身转移情况评估，近来研究发现F-FDG PET/CT在预测乳腺癌新辅助化疗后原发灶缓解情况中占有一席之地。2013年发表在《肿瘤外科学年鉴》的一篇文章报道了PET/CT预测腋窝淋巴结缓解情况。在此研究中，共有80例患者在新辅助治疗前、新辅助治疗2/3疗程后（对应4/8总疗程）以及新辅助化疗全部结束后接受了PET/CT检查，所有患者最终都接受腋窝淋巴结清扫手术。腋窝淋巴结最大标准摄取值相对变化即ΔSUVmax作为评价指标与最终的病理结果进行分析，以判断其预测价值。研究中40%患者达到腋窝淋巴结病理完全缓解，pCR患者的SUVmax 较未达到pCR患者相对下降差值明显增大，两次 PET/CT均有统计学差异（p=0.001和0.025）。第二次与第一次ΔSUVmax的AUC为0.80，且在较基线PET/CT的SUVmax下降60%时，特异性（95%）和敏感性（48%）最好，阳性预测值为86%。这一研究结果预示了PET/CT可能在预测新辅助化疗后腋窝淋巴结缓解情况中极具潜力。近来也有越来越多的研究相继证实这一结果，并且在Her2过表达及三阴性亚组中得到类似阳性结果，似乎预示着PET/CT在此领域将有更大发展空间。但由于其价格相对较贵及其安全性限制这一技术的应用。

 　　昨天的微信刊登了柳光宇教授《乳腺癌新辅助治疗后腋窝淋巴结状态的评估研究进展》一文中的数学模型和PET/CT对新辅助化疗后腋窝淋巴结缓解情况的预测作用部分，今天向您介绍新辅助化疗后的前哨淋巴结活检、新辅助化疗前腋窝转移淋巴结的标记，以及新辅助化疗后的活检。

　　三、新辅助化疗后的前哨淋巴结活检

　　在临床实践中，拟行手术治疗的乳腺癌患者，若术前临床评估为腋窝淋巴结阴性，则推荐其接受腋窝前哨淋巴结活检，其安全性及有效性（检出率大于90%，假阴性率小于10%）已被广泛接受。但在新辅助化疗后，由于淋巴管破坏、淋巴管及淋巴结的纤维化及淋巴结跳跃性转移等因素干扰，前哨淋巴结活检的可行性及准确性并未得到广泛认可，从而使新辅后前哨淋巴结活检成为另一争议话题。一些小的回顾性分析报道新辅助化疗后前哨淋巴结活检检出率为63%～100%，而假阴性率为0%～39%，可靠性较低。自2013年起，陆续有几项前瞻性的随机对照临床试验结果报道，为新辅助治疗后开展前哨淋巴结活检提供了参考。

　　（一）SENTINA临床试验

　　SENTINA是一项前瞻性的、多中心的临床试验，旨在通过对比新辅前后前哨淋巴结活检的准确率、假阳性率来探究前哨淋巴结活检在新辅助化疗后的可行性。

　　该试验入组了1 737例接受新辅助化疗的乳腺癌患者。1 022例临床腋窝淋巴结阴性的患者在新辅之前接受了前哨淋巴结活检，其准确率为99.1%；该组患者或前哨淋巴结为阳性则在新辅助化疗结束之后再次接受前哨淋巴结活检手术，二次前哨活检的检出率只有60.8%，而假阴性率则高达51.6%。而新辅助化疗前临床腋窝淋巴结阳性的患者在新辅助化疗之后经临床评估为腋窝转阴即接受前哨淋巴结活检，该组人群的前哨淋巴结检出率为80.1%，假阴性率为14.2%。假阴性率与所检出的前哨淋巴结个数相关，只检出一个淋巴结假阴性率为24.3%，若检出数量为2个，则假阴性率相应下降为18.5%。所有患者无论是否接受前哨淋巴结活检手术，最终都进行腋窝淋巴结清扫手术以验证前哨淋巴结活检的可靠性。根据中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的临床指南推荐，前哨淋巴结活检术的检出率应在90%以上，而假阴性率不得高于10%，似乎此项临床试验结果并不能说服临床医生接受新辅助化疗后的前哨淋巴结活检术。

　　（二）Alliance 临床试验

　　Alliance是随后发表在JAMA的另一项旨在探究新辅助化疗后前哨淋巴结活检假阴性率的前瞻性、多中心研究，来自136个研究中心的756例患者入组该研究。

　　经组织学验证后cN1和cN2期的患者符合入组标准。经过新辅助化疗后，所有患者均先接受前哨淋巴结活检后行腋窝淋巴结清扫手术以验证结果，最终663例患者信息纳入结果分析中。该研究证实，在切除了超过2个前哨淋巴结后，前哨淋巴结活检的假阴性率为12.6%，并没有达到令人期待的小于10%的阈值，而当检出淋巴结个数≥3个时，假阴性率降至9.1%。此项研究还发现，术中采用美兰及放射核素双重标记能提高前哨淋巴结检出率，降低假阴性率至10.8%。外科技术的提高或新的活检技术出现或许是降低假阴性率的解决途径。

　　（三）SN FNAC临床试验

　　另有一项SN FNAC研究，在2013年ASCO年会上首次由Boileau进行了结果汇报。在这项前瞻性研究中，共入组了153例临床分期为T0-3，N1-2，M0的乳腺癌患者，最终对141例患者的临床数据进行了统计分析。此项研究为新辅助化疗后前哨淋巴结的开展提供了积极证据，结果显示新辅助化疗后前哨淋巴结的检出率为?87.2%（123/141），总FNR 为 9.9% (8/81)。当只有一个前哨淋巴结被检出时， FNR 高达 19.0%(4/21)；而检出淋巴结数为2个或2个以上时， FNR 则下降至6.6% (4/61) (p < 0.0001)。

　　总结这三项临床试验我们可以发现，当新辅助化疗后仅有一个前哨淋巴结被检出时，假阴性率普遍偏高，三个临床试验的假阴性率分别为24.3%，31.2%和19.0%。而随着前哨淋巴结检出数量的增多，假阴性率相应下降；术中采用染料标记和放射性核素探测双检测方法也能相应降低前哨淋巴结活检的假阴性率（表格1）。同时，我们也可以从中得到启示：一方面，在临床应用中，仍无确凿证据证实新辅助化疗后前哨淋巴结活检可靠性，此项技术往往易造成对新辅助化疗后腋窝分期的低估，从而为高危患者埋下隐患；另一方面，对于经新辅助化疗后腋窝临床转阴的患者，在能保证前哨淋巴结检出个数不少于2个的情况下，前哨淋巴结活检手术仍值得一试，或许能为部分患者免去腋窝清扫手术，减少腋清术后并发症，而对其局部复发及总生存并无太大影响；而对于新辅助化疗前腋窝分期较晚或化疗结束后临床评价腋窝淋巴结未转阴的患者，这一手术并不适宜。三项临床试验并未对入组患者进行进一步的亚组分析，即根据现有的病理分子分型对入组患者进行进一步分析，以找到新辅助化疗后开展前哨淋巴结活检术的最佳人群。对于临床上完全病理缓解率较高的患者如经赫赛汀治疗后Her2过表达患者或对化疗敏感的三阴性患者或许是新辅助化疗后前哨淋巴结活检的备选人群，其仍需进一步研究证实。

　　四、新辅助化疗前腋窝转移淋巴结的标记及新辅助化疗后的活检

　　腋窝淋巴结在经过新辅助化疗，恶性肿瘤细胞的凋亡或退缩是否遵循一定的规律，即其中一个转移淋巴结的缓解情况能否代表整个腋窝淋巴结的缓解情况？ Alliance临床试验中曾在新辅助化疗前对腋窝淋巴结进行标记，但遗憾的是并没有对做标记的淋巴结缓解情况进行分析。针对这一设想，来自荷兰的一项研究似乎预示该想法不仅可行，而且还极具前景，在此将对这项研究作一简要介绍。

　　这一临床技术称为MARI（Marking Axillary Lymph Nodes With Radioactive Iodine Seeds），即采用放射性碘粒子标记转移淋巴结。新辅助化疗前，在B超定位下，通过空心针穿刺将包裹在金属钛内的碘粒子置于已证实的转移淋巴结内。新辅助治疗后，在术中经γ射线探头检测到该标记淋巴结并特异性切除后行腋窝淋巴结清扫手术以检测该项技术的准确性、假阴性率等指标（图2）。经过筛选入组后，最终100例患者的临床数据纳入统计分析。其中有3例患者在新辅助治疗前未能将碘粒子准确放置于淋巴结中，造成MARI淋巴结的检出率为97%。5例患者的MARI淋巴结为阴性，但腋窝清扫术后病理证实为腋窝淋巴结部分缓解，假阴性率为7%（5/70）；整个研究准确率为90%（46/51），特异性更高达100%。早在2010年，该研究者所在团队即对这一技术进行了报道，只在15例患者中进行了一个小规模的临床试验，结果证实15例患者经标记的淋巴结均全部取出，从临床实践中验证了这一技术的可行性。

　　这一项前瞻性研究结果似乎给了临床解决新辅助化疗后腋窝淋巴结评估这一难题提供了极好的参考，但仍存在诸多问题亟待探讨。首先是该技术为一项新技术，必然要通过大量临床试验来验证其技术可操作性。目前放射性碘粒子主要用于标记临床不易触及的乳房病灶以便于术中定位开展保乳手术，而对于标记腋窝淋巴结以评估新辅助化疗后腋窝淋巴结缓解情况报道较少，缺乏有力证据。其次是对于碘粒子的精确放置，需要技术较好的穿刺医生进行操作，学习曲线情况未知；对于适宜放置碘粒子的淋巴结性质包括大小、位置，文章中也并未详细说明。再者，放射性碘粒子本身作为一种微弱的放射源，似乎对腋窝淋巴结起到某种程度上的放疗作用，这一作用强度及性质尚无可靠方法定量分析；放射性物质长时间置于体内，对患者及其接触者是否有放射性损伤，以及由此带来的伦理问题也是值得思考的。但无论如何，该技术在新辅助化疗后腋窝淋巴结评估中的初试结果给临床医师带来新的契机，其深入研究或许能为患者带来更多益处。

　　这俨然是一个由新辅助化疗开启的新时代，新的治疗方式带来新的挑战，新的挑战蕴含新的临床治疗理念，而这一系列新的变革必然导致医学向更为全面的方向发展。总结近年来新辅助化疗后临床面临的问题，腋窝淋巴结处理问题尤为突出，不断涌现的大型前瞻性临床试验或新的检测方法为解决这一系列问题提供有价值的参考，最终会带动整个临床实践的发展，我们有理由相信，现存的临床问题必会在不久的将来得到解决，在乳腺癌个体化治疗的进程中继续迈进！

　　表1：三项前瞻性研究结果汇总

　　图2：MARI试验流程

　　MARI：Marking the Axillary Lymph Node with Radioactive Iodine (125I) Seeds 放射性碘粒子标记腋窝淋巴结

　　FNA：Fine-needle Aspiration ，细针穿刺