王涛教授：人生，无非两种境界，自简化繁，再由繁而简，善用人生的加减法，是一种大智慧。早期乳腺癌化疗，亦是如此。2017年St.Gallen 会议提出早期乳腺癌“加减法”的运用，回望乳腺癌治疗“加减法”的艺术旅程，我们看到，一路走来，内分泌治疗和抗HER-2治疗在加法上添砖加瓦，手术和化疗在减法里精益求精。

山雨欲来，辅助化疗的裁定

早期乳腺癌患者辅助化疗往往取决于多个因素，临床要结合分子分型和临床病理特征两方面评估患者的复发风险，以决定辅助化疗策略。针对HR+、HER-2-、淋巴结阴性或1-3个淋巴结阳性患者使用21基因或70基因评分已作为一类推荐写入指南。

Oncotype DX 21基因复发（RS）评分法将涉及到的21个基因进行加权评分。今年ASCO会议中，TAILORx研究对RS进行更详细的评估，重点关注了RS11-25分人群，将其按照每5分一组分成3组分别给予内分泌治疗和内分泌+化疗来评估患者是否可以豁免化疗。结果显示，总体人群两组间无浸润性疾病生存期和无远处复发生存期无显著差异，故认为11-25分或许可以豁免辅助化疗。然而在亚组分析中，RS=11-25分人群，小于50岁及绝经患者都可以从化疗中获益；RS评分16-25分的远处复发的风险明显增高，化疗可降低其局部或远处复发风险。所以RS评分需要结合患者年龄或绝经因素来判断是否可以豁免患者辅助化疗。

与之类似的，MammaPrint 70基因检测也为辅助治疗的裁定提供了依据。MINDACT研究对LN 0-3的早期乳腺癌患者通过70基因风险高/低和临床风险高/低的结合评估来判断是否可以豁免辅助治疗。研究结果显示临床评估高风险、70基因检测低风险的患者是否化疗无显著差异，豁免辅助化疗的人群也可获得5年94.4%的无复发转移生存率，而且即使淋巴结阳性转移1-3个，也可考虑豁免辅助化疗。

所以St. Gallen会议中对ER+ HER-2-患者群，T1/T2、N0的患者，93.6%的专家认为基因组分析对是否推荐化疗有重要价值，对LN+ 1-3的患者，78.7%的专家也会依据基因组分析来决定是否推荐化疗。这必将成为未来辅助化疗裁定的金剪刀。

风满楼，蒽环的去留

早在1957年，乳腺癌缺乏有效的药物时代，蒽环类药物的出现给乳腺癌患者的带来了希望，，也成为乳腺癌化疗的基石药物。蒽环类药物的心脏毒性，以及继发的白血病也日益受到关注，随着紫杉类药物应用越来越广泛，有去蒽环趋势，到底是否我们真的不需要蒽环类药物了吗？

US9735研究证实Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌TC 4周期辅助化疗可以较AC方案改善患者生存，7年DFS率提高6%，7年OS率提高5%，具有统计学意义，意味着某些低危到中危的乳腺癌，或合并心脏基础疾病的患者，可以考虑用紫杉类药物替代蒽环药物。

随之而来并在2016年ASCO公布的ABC研究，再次向蒽环药物发起挑战。ABC研究综合了USOR06090、NSABP B-46、NSABP B-49等三项设计相似的临床研究，探索TC方案是否非劣于TaxAC方案。结果显示在无浸润性事件生存期方面TC方案要优于含蒽环方案，OS二者类似。分层因素分析显示，三阴患者TaxAC方案获益更多。

今年ASCO进一步对蒽环发起了进攻，WSG PlanB研究对HER-2+，特别是HR+早期乳腺癌是否含蒽环类药物对患者生存的影响进行分析。主要入组高风险患者，T2-4， G2-3，≤35岁，并对HR+患者进行Oncotype DX21基因检测，随机分为TC组和EC序贯Doc组。研究结果显示，TC组和EC序贯Doc组的5年DFS均为90%，5年OS均为95%，减去蒽环疗效并无影响，HR+亚组分析显示RS评分对是否减蒽环无影响。

所以，针对中低危、Ⅰ/Ⅱ期、淋巴结阴性、ER阳性乳腺癌患者可以考虑在辅助化疗中采用蒽环类药物的“减法”策略。

似曾相识，剂量密集方案的取舍

剂量密集化疗方案是近年来乳腺癌辅助化疗的研究热点，其机制是通过增加化疗剂量强度来防止癌细胞增殖以改善乳腺癌结局。早在2003年，JCO发表的CALGB9741研究，2005位受试者分为四组，分别给予双周和三周的A-C-P和AC-P方案，结果显示紫杉醇的双周方案相比三周方案显著改善DFS和OS。

为进一步验证乳腺癌辅助化疗中双周剂量密集方案与标准方案的疗效区别，2017年SABCS报道了EBCTCG的 一项meta分析，该研究共纳入25项研究，分析患者34122例。结果显示，与标准辅助化疗方案相比，采用双周剂量密集方案的乳腺癌患者10年复发率降低了3.6%（32.0% vs 28.4%， RR 0.85（0.81-0.89），p＜0.00001），10年乳腺癌相关死亡率降低2.7%（22.2% vs 19.5%， RR 0.87（0.82-0.92），p＜0.00001）。此外，无论是ER阳性还是ER阴性患者，剂量密集化疗后均可显著降低患者复发率。

依据此meta分析结果，乳腺癌患者使用剂量密集型辅助化疗方案可以改善患者结局。那么该研究是否可以推而广之，适用于所有患者呢？从该meta分析中我们发现，其纳入的研究多为曲妥珠单抗时代之前的研究，最早甚至可以追溯到1976年，所以其中多数患者并未检测HER-2状态，抗HER-2治疗并未进行充分的应用，随着更好的治疗方案的出现，是否还需要坚持剂量密集型化疗值得商榷。另外，多数患者为淋巴结阳性患者，且剂量密集方案的优势多体现在与三周紫杉方案的对比上，并不能代表所有情况，所以对与患者人群特征及化疗方案的选取还需谨慎考虑双周方案。

燕归来，新辅助后的辅助治疗加法

早期乳腺癌辅助治疗后未达到pCR患者在辅助治疗阶段升阶梯治疗越来越被认可。针对HER-2阴性乳腺癌患者，CREATE-X研究对900例日韩的新辅助治疗后未达到pCR患者随机分组，分为标准治疗+卡培他滨组和标准治疗组。结果显示，辅助化疗加用卡培他滨可以提高患者5年DFS（74.1%vs67.7%， HR 0.70(0.53-0.93)， p＜0.00671），提高5年OS（89.2%vs83.9%， HR 0.60(0.40-0.92)， p＜0.01），三阴亚组加用卡培他滨后也显示了相似的优势。

同时，St.Gallen会议中专家对TNBC患者AC-T新辅助治疗后，腋窝淋巴结或乳腺有残余病灶的患者进行辅助治疗选择投票，83.3%的患者认为此类患者需要在辅助治疗加用卡培他滨。

针对HER-2阳性乳腺癌患者，KATHERINE研究对曲妥珠单抗帕妥珠单抗联合紫杉类新辅助治疗后仍有残存病灶的患者进行了分组的优化治疗研究，分别接受14周期的T-DM1或曲妥珠单抗辅助治疗。结果显示3年 iDFS T-DM1组为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%，HR为0.5(95% CI 0.39-0.64，P<0.0001)。

所以在St.Gallen的专家投票中，针对HER-2阳性早期乳腺癌换，无论新辅助治疗阶段是否含帕妥珠单抗，若患者未达到pCR或有残余病灶，则辅助治疗使用T-DM1做加法更优。

在乳腺癌治疗高速发展的时代，更好的方案的涌现将逐步替代不良反应高、疗效差的手段。辅助化疗的裁剪、蒽环地位被挑战，已是山雨欲来风满楼；而密集方案的争论和non-pCR患者在辅助治疗的加法却又似曾相识。对不同的乳腺癌患者，善用加减法是一种大智慧。

专家简介

王涛

医学博士，硕士研究生导师

解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科副主任  

北京医学会乳腺疾病分会学术秘书

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

北京乳腺病防治协会青年委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺病专业委员会委员

CSCO乳腺疾病专家委员会委员