肿瘤瞭望：4月12日，“2018中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌年会暨北京乳腺癌高峰论坛”于在北京盛大召开。本次会议聚集了国内众多乳腺癌大咖，共同探讨乳腺癌诊疗热点。《肿瘤瞭望》特邀军事医学院附属307医院王涛教授，对早期乳腺癌术后的精准化疗和精细管理做相关介绍。
2017 St. Gallen国际乳腺癌共识对于早期乳腺癌术后辅助治疗提出“升级”和“降级”治疗概念，最终是体现了治疗的个体化及精准化。
乳腺癌的术后辅助化疗从不做术后化疗，到随着药物的研发进步，首先证实CMF化疗优于不做化疗；有了蒽环类药物，含蒽环方案进一步降低患者死亡率；在蒽环基础上增加紫杉类药物可以更加降低死亡率，相关的大量临床研究奠定了化疗在乳腺癌辅助治疗中的地位。目前乳腺癌的治疗进入了分子分型、分类治疗时代；按照患者的分子亚型，结合组织病理学的危险分度，给予患者相对精准的化疗治疗。
乳腺癌分子分型、分类治疗
乳腺癌危险度分类
精准治疗路上-1 Luminal型患者的减法治疗？
目前，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和美国临床肿瘤学会（ASCO）指南均推荐多基因检测技术用于激素受体阳性乳腺癌患者辅助治疗方案的选择和预后判断。Oncotype21基因，MammaPrint70基因和PAM50多基因检测工具进行的临床研究显示，按照各自评分体系，低中分患者可以免除化疗。2017年St. Gallen会议也就多基因检测技术进行了专家投票，大部分投票专家认为，多基因检测技术可以为激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阴性、Ki67低表达的患者是否需要化疗提供重要依据。
专家团认为在一些本来就不需要化疗的临床低危的患者中（如T1a/b，组织学分级G1，ER高表达，N0），基因检测没有作用。
要回答多基因检测能否帮助我们给Luminal型患者做减法的问题，目前答案是腋结阴性患者，有帮助，可做减法；腋结阳性患者，作用还待商榷。
精准治疗路上-2 蒽环类药物的取舍
相比于早期的CMF方案，以蒽环类为基础的方案可改善患者的总生存。US Oncology 9735研究，探讨标准AC方案与TC方案疗效差异，中位随访7年后，TC组的DFS和OS均优于AC组。后续在蒽环类药物取舍的研究又有ABC研究和PLAN B研究。
ABC研究将3个研究合并分析，分别是USOR06-090、NSABP B46／USOR07132和NSABP B49，每个研究均分配患者接受TC方案6个周期（TC 6方案）或标准的蒽环紫杉类方案（TaxAC方案），主要的研究终点TaxAC治疗组的iDFS更高（90.7% vs 88.2%， HR=1.23， p=0.04），因此联合蒽环和紫杉的TaxAC方案总体而言优于TC治疗方案。
2017年ASCO年会上公布的WSG PlanB研究，主要终点DFS上TC 6周期非劣于EC 4周期序贯T 4周期假设成立，与ABC研究结果并不一致。
仔细分析两个研究的入组人群，可以看到ABC研究入组的激素受体阳性人群要少于WSG PlanB研究（69% vs. 81%），淋巴结阴性的患者也少于PlanB研究（41% vs. 59%），组织学分级1级的患者也明显少于PLAN B研究（10% vs 64%）。即ABC入组的患者相对更高危，提示可能偏中低危患者可以仅用TC方案即可。
因此，在HER2阴性乳腺癌辅助治疗中谈“去蒽环”为时过早。蒽环类药物需要区别对待，选择使用
精准治疗路上-3 HER2阳性的早期乳腺癌：化疗如何做“减法”？
APT研究对于淋巴结阴性，肿瘤直径小于3cm的HER2阳性乳癌患者做出了减法的尝试。在这一单组的试验中，406位无淋巴结转移的乳腺癌患者纳入研究（1.5%的患者存在微小淋巴结转移），中位年龄为55岁。患者术后每周应用紫杉醇80mg/m2和曲妥珠单抗2mg/kg（在第一次的负荷剂量之后），治疗12周，随后应用曲妥珠单抗单药继续治疗9个月。3年的DFS达到98.7%，(95%CI: 97.6%-99.8%)。
另外一项TC（多西他赛+环磷酰胺）化疗联合1年曲妥珠单抗，用于治疗HER2-阳性中偏低危患者的疗效，结果显示493例患者2年DFS是97.8% (95% CI 96.0%-98.8%)，2年OS是99.2% (95% CI 97.8%-99.7%)。
因此对于HER2阳性早期患者，腋结阴性、肿瘤不大、激素受体阳性的偏低危患者，化疗可以做合理的减法。
精准治疗路上-4 三阴型的早期乳腺癌：化疗如何做“加法”？
发表于《新英格兰杂志》的CREATE-X/JBCRG-04研究，针对早期乳腺癌患者术前新辅助治疗后的不同疗效人群来选择是否给予术后卡培他滨补充辅助治疗研究。研究结果表明新辅助治疗后未达到pCR的HER2阴性乳腺癌患者使用卡培他滨辅助治疗可以显著改善DFS及OS，对于三阴型患者获益更为明显。
目前三阴性乳腺癌新辅助治疗的标准方案仍是蒽环类药物联合紫杉类药物。为了提高疗效，研究重点更多在“加法”上，铂类药物是近年研究的重点。在新辅助的临床研究中，可以看到三阴性乳腺癌患者增加铂类药物的使用，可以使pCR率提高，但是在辅助治疗中目前还没有随机对照的大型前瞻性研究证实铂类药物的作用。
2017 St. Gallen国际乳腺癌会议专家团投票中也明确建议在未经选择的三阴性患者辅助治疗不常规使用含铂类的方案。在BRCA1/2突变相关的患者中，专家团虽然同意这些患者在蒽环类和紫杉类的基础上应该接受烷化剂的化疗，但对于是否推荐辅助铂类化疗，专家团意见有分歧。
总之，对于早期乳腺癌术后辅助化疗的选择，继续分类治疗原则；Luminal 型患者，谋求减法；HER2阳性型，部分患者考虑减法；三阴性乳腺癌，专注加法。
精准化疗的精致管理
在临床中我们要做到执行标准的辅助化疗方案，正如《CSCO乳腺癌诊疗指南》所要求的标准化疗方案包括标准的药物、剂量、治疗间期和疗程，在达到方案精准的同时要保证实施的精致。
临床中治疗的剂量降低会影响化疗的疗效，如果执行剂量在标准剂量的85%以上疗效基本可以保证；而小于65%则和不用化疗相差无几。另外一项回顾性分析也显示化疗周期延迟大于15天将会明显降低化疗疗效，影响患者无病生存及总生存。
那么临床中影响化疗延迟及减量的主要原因是什么呢。发表在《CANCER》上的一篇文献显示，超过60%的患者化疗延迟和减量首要原因是：中性粒细胞减少。出现剂量改变的患者中有超过60%再次出现中性粒细胞减少，另外一方面，合并中性粒细胞减少性发热（FN）可能导致严重难治性感染，延长住院时间、提高治疗费用，甚至危及患者生命。为此NCCN指南中明确指出了中性粒细胞减少性发热高度风险的化疗方案（FN发生率>20%），乳腺癌治疗的TC、AC-T，TAC等常用方案都是FN的高度风险方案。
依据NCCN治疗指南，评估患者化疗发生FN的风险。若治疗方案发生FN风险>20%，则需预防性使用G-CSF，即初级预防；若发生FN风险在10%-20%评估患者风险因素后考虑使用G-CSF。此外对治疗前一化疗周期进行评估，如果前一周期发生患者FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，则下一周期需预防性使用G-CSF，即次级预防。
集落刺激因子G-CSF解决了粒细胞减少这一问题，临床中可以很好的保证给病人标准的剂量做化疗，而长效的G-CSF（PEG-G-CSF），则更好的提高了病人的依从性及安全性，同时方便使用，减少FN导致的住院。
早期乳癌术后患者治疗目标是把握机会，争取治愈，因此治疗一定要标准、规范。辅助化疗方案的制定需要遵循循证医学证据，不能过于随意。 而顺利实施既定化疗方案，是保证疗效的重要手段。做到精准化疗和精致管理，是提高生存率的根本。
专家简介
王涛教授
医学博士，副主任医师，硕士研究生导师
解放军第307 医院乳腺肿瘤科副主任
北京医学会乳腺疾病分会学术秘书
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
北京乳腺病防治协会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会青委会委员
CSCO乳腺疾病专家委员会委员
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