编者按：
2017年7月21日-23日，由中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、广东省抗癌协会联合主办，中山大学肿瘤防治中心承办的“2017年POST-LUGANO暨广州淋巴瘤高峰论坛”在美丽的羊城广州举办。会议得到了LUGANO国际淋巴瘤大会（ICML）的官方支持，选派了多名国际著名淋巴瘤专家联袂出席；大会首次设立中国淋巴瘤临床研究结果专题报告，选题丰富，内容新颖，实用性强。其中，会议报告中涉及的第二代BTK （Bruton酪氨酸激酶）抑制剂的新发布数据十分引入关注。近年来，BTK抑制剂被用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、滤泡淋巴瘤（FL），展现出可喜的疗效。由中国百济神州生物科技有限公司自主研发的BGB-3111是新一代BTK抑制剂，具有强效、高度特异性、不可逆的作用特点，其多项临床试验在第14届ICML上同时发布，大放异彩，在本次高峰论坛中也备受瞩目。现将其几项主要研究成果概述如下。
BGB-3111治疗华氏巨球蛋白血症I期临床试验安全有效
这是一项在澳大利亚、新西兰、韩国和美国开展的多中心、开放标签的BGB-3111应用于B细胞恶性肿瘤患者的I期临床研究，由剂量递增部分和在特定疾病的剂量扩展部分组成，剂量扩展组包括初次接受治疗（TN）及复发性或难治性（R/R）的WM患者。正在进行的剂量扩展试验正在探索每天用药两次，每次160mg（BID）或每天用药一次，每次320mg（QD）的给药方式。截止到2017年3月31日，本研究共入组48位WM患者。治疗响应根据修正后的第六届国际WM讨论会（IWWM）标准进行评判。
数据显示，到数据截止点为止，42位患者满足疗效评估条件，未满足疗效评估条件的患者包括：两位随访时间未达到12周的患者，3位基线IgM值小于500mg/dl的患者，1位由于冷沉淀蛋白而致基线IgM测定值不准确的患者。中位随访时间是12.3个月（4.4到30.5个月），客观缓解率（ORR ）为90 ％（38/42 ），主要缓解（MRR ）率为76 ％（32/42），其中非常好的部分缓解率（VGPR）为43％（18/42），部分缓解率（PR）为33%（14/42）。2例患者发生疾病进展。
BGB-3111耐受性很好，迄今没有患者因毒副作用而中止治疗。不良事件（AEs）通常都较为轻微，具有自限性。在安全性可评估的48例患者中，最常见不良事件（出现在10%以上的患者中）包括：淤点/瘀伤/挫伤（35%）、上呼吸道感染 （31%）、便秘（25%）、腹泻（19%）、鼻出血（19%）、恶心（17%）、咳嗽（15%）、贫血（15%）、头痛（15%）、中性粒细胞减少症（13%）和皮疹（13%），观察到的以上不良事件均局限在1-2级，除了3级或4级的贫血与中性粒细胞减少症（各8%），3级或4级的腹泻与头痛（各2%）。经评估认为可能与BGB-3111相关的五项严重AEs包括：胸腔积血，房颤，肠炎，发热性中性粒细胞减少以及头痛。在特殊留意的不良事件中，包括三例房颤（均为1级或2级），一例严重出血（胸腔积血），严重出血的定义为3级及以上出血事件，或任何级别的中枢神经系统出血。以下三例不良事件导致治疗中止：支气管扩张症，前列腺腺癌，和幽门腺癌。
BGB-3111联合CD20单抗Obinutuzumab治疗B细胞肿瘤
另一项正在进行的开放性、多中心BGB-3111联合CD20单抗Obinutuzumab治疗B细胞肿瘤的I期临床试验公布了CLL/SLL和FL患者阶段性安全性及疗效的研究结果。截止2017年3月31日，本研究共纳入43例CLL/SLL（其中18例初诊、25例复发/难治）患者和15例复发/难治FL患者。在初治CLL/SLL中，中位随访时间为7.0个月（范围：2.8~11.8个月），客观缓解率（ORR）为89.0%，其中完全缓解（CR）率为22%，部分缓解（PR）率为67%，另有11%的患者评估为疾病稳定状态（SD）。在复发难治CLL/SLL患者中，中位随访时间为8.0个月（范围：3.8~14.0个月），ORR为92%，其中CR率为16%，4%的患者为SD。1例复发难治CLL/SLL患者疾病进展发生Richter转化，2例复发难治FL患者疾病进展。
在安全性方面，目前尚无致死性AE的报道，仅一例AE导致了试验药物的终止（由于患者先前存在的鳞癌），一例BGB-3111相关的SAE（肺炎）被报道。在CLL/SLL患者中最常见的不良事件包括：淤点/淤伤/挫伤（33%）、中性粒细胞减少症（31%）、血小板减少症（22%）、疲劳（18%）、发热（18%）、上呼吸道感染（18%）、腹泻（16%），以上不良事件除了3-4级的中性粒细胞减少症（20%）和3-4级的血小板减少症（4%），其他均局限在1-2级。在FL患者中最常见的不良事件包括：淤点/淤伤/挫伤（35%）、疲劳（29%）、咳嗽（18%）、腹泻（18%）、眩晕（18%）、头痛（18%）、失眠（18%）、恶心（18%）和上呼吸道感染（18%），以上不良事件均局限在1-2级。
BGB-3111 用于慢性淋巴细胞白血病和小细胞淋巴瘤患者更新的一期数据
截止到2017年3月31日，这项多中心、开放标签I期临床研究共入组69位CLL/SLL患者（其中18位为TN，51为 R/R）。到数据截止点为止，66位患者（16位TN，50位R/R）的随访时间超过12周，满足疗效评估条件，另有三位入组患者的随访时间未达到12周。中位随访时间是10.5个月（2.2到26.8个月），客观缓解率（ORR）为94％（62/66）包括完全缓解（CRs）率为3％（2/66）、部分缓解（PRs）率为82％（54/66），伴有淋巴细胞减少症的部分缓解（PR-Ls）率为9%（6/66）。5%（3/66）的患者评估为疾病稳定状态（SD）。
在TN CLL/SLL患者中，随访中位时间是7.6个月（3.7-11.6个月），ORR为100％（16/16），CR为6％（1/16），PR为81％（13 / 16），PR-L为13%。在R/R CLL/SLL患者中，随访中位时间是14.0个月（2.2-26.8个月），ORR为92％（46/50），CR为2％（1/50），PR为82％（41/50），PR-L患者占8％（4/50）。 6％（3/50）的患者为疾病稳定状态。
安全性分析显示，BGB-3111在CLL/SLL中耐受性良好。最常见的无论是否与药物相关的不良事件（出现在10%及以上的患者中）包括：淤点/瘀伤/挫伤（46%）、疲劳（29%）、上呼吸道感染 （28%）、咳嗽（23%）、腹泻（22%），头痛（19%），血尿（15%），恶心（ 13% ），皮疹（ 13% ），关节痛（ 12% ），肌肉痉挛（ 12% ）和尿路感染（12%），观察到的以上不良事件均局限在1-2级，除一例3级瘀伤（皮下出血），也同时是唯一一例严重出血事件。其他值得注意的不良事件包括一例2级腹泻，1例2级房颤。共观察到在13位患者中出现18例严重不良事件，没有出现影响一名患者以上的严重不良事件。只有一例患者因出现2级胸腔积液的不良事件而终止治疗。
专家点评
徐卫教授 李建勇教授 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）
近年来，随着靶向治疗的快速发展，许多B细胞淋巴瘤的治疗模式正逐渐从传统化疗向（联合）靶向药物治疗转变，其中BTK抑制剂最为引人瞩目，在包括WM（尤其是MYD88突变的WM）在内的多种B细胞肿瘤中取得令人惊喜的疗效。相比第一代BTK抑制剂ibrutinib，新一代BTK抑制剂BGB-3111具有更为强效、持久、特异性的BTK抑制作用，同时最大程度地降低了对其他类似酪氨酸激酶（如EGFR、ITK、JAK3、HER2、TEC等）的抑制作用，大大减少了“脱靶效应”的发生。
从本届ICML会议上公布的结果来看，BGB-3111治疗复发/难治WM能诱导较为深度和持久的缓解，VGPR率高于既往报道的ibrutinib治疗复发/难治WM所获得的VGPR率。同时，BGB-3111耐受性良好，相比ibrutinib更为安全、毒副反应少。对于复发/难治及初诊不耐受标准剂量化疗的WM患者，BGB-3111在疗效及安全性上是否确实优于ibrutinib，仍有待进一步“头对头”三期试验的结果为我们解答。此外，BGB-3111对于CLL/SLL显示出良好的疗效和安全性，客观缓解率超过90%。相比传统的免疫化疗，越来越多靶向药物的出现使得CLL/SLL的治疗进入了崭新的时代。然而这些新药能否改善CLL/SLL患者的生存，仍需要更为长期的随访来验证。在联合治疗上，BGB-3111的高度特异性使得它拥有比ibrutinib更为广阔的应用前景。临床前研究表明ibrutinib的“脱靶效应”可减弱CD20单抗诱导的ADCC作用，从而阻碍了两药联合的应用。本次大会上报道了BGB-3111联合Obinutuzumab治疗CLL/SLL和FL的阶段性结果，缓解率接近90%，在FL中优于既往报道的BGB-3111或Obinutuzumab单药治疗FL的缓解率。且两药联合毒性反应小、耐受性良好。
总之，不论是单药还是联合应用，BGB-3111作为我国自主研发的新型BTK抑制剂，在多种B细胞淋巴瘤中均展现出良好的疗效和安全性，目前正在我国开展BGB-3111治疗复发/难治CLL/SLL、WM及套细胞淋巴瘤的临床试验，我们十分期待其能为中国B细胞淋巴瘤患者带来获益！
京公网安备 11010502033352号