术前分期

　　术前精准分期是治疗决策的基础，在今年的ASCO上，韩国有一项研究旨在对比胃癌术后病理分期与术前CT/超声内镜分期，该研究回顾2012-2015年567例胃癌患者病历，对比术前术后分期情况，其中149例采用术前超声内镜分期。结果如下图所示，

　　显示术前CT和超声内镜分期可能低估了术后的病理分期。研究者同时分析了146例侵及粘膜下层拟行超声内镜粘膜切除术患者的淋巴结转移情况（图2），

　　发现低分化粘液型胃癌患者淋巴结转移的可能性较分化型腺癌者高。该研究提示我们目前CT、EUS的术前分期远低于实际病理分期，尚需要更好的手段来解决这一难题，功能成像如PET/CT、PET/MRI、MRI-DWI等的引入是否能解决这一难题尚有待于进一步探讨。另外，侵犯粘膜下层的低分化粘液型胃癌淋巴结转移的几率相对较高，此类病人进行ESD/EMR治疗要谨慎，术前要充分检查淋巴结的情况。

　　围手术期治疗

　　胃癌的围手术期化疗目前基本肯定，不同的方案在不断探讨中。2016年ASCO/GI的热点主要集中在以下几个方面：1. 术后辅助放疗的价值（CRITICS ， S1联合放疗）；2. 术前新辅助放疗的问题（POET）；3. 术后靶向辅助治疗（TOXAG)。

　　CRITICS研究是一项对比可切除胃癌新辅助化疗后手术+化疗和手术+放化疗的多中心随机III期研究，以观察是否会带来总生存期（OS）的改善。此外，该试验对这两种治疗方案的毒性进行了探索。研究人员将Ib-IVa期可切除的胃癌患者在确诊后进行随机分配为两组，均给予新辅助化疗，包括表柔比星，顺铂/奥沙利铂+卡培他滨（ECC/EOC）3个疗程。行全胃/部分胃切除术+全体N1及N2淋巴结手术治疗后，患者分别接受另外3个疗程的ECC/EOC或者CRT（45Gy分25次联合每周一次顺铂+每日一次卡培他滨）。主要终点是OS；次要终点包括无疾病生存期，毒性和生活质量。中位随访4.2年后，组间5年OS及5年PFS均未见显著差。研究手术质量较高，87%患者接受≥D1术、切除了中位20个淋巴结，手术相关并发症(22%)及院内死亡(2%)在均在可接受范围。约60%接受了术后治疗，50%完成整个治疗。此研究是例数较多的新辅助治疗大型Ⅲ期临床研究，但未观察到治疗组间预期的总生存差异，5年OS及中位生存与西方国家其它研究结果是可比的，依然没有看出术后放疗的价值。基于当前可获得的数据，并不能推荐出最优的辅助治疗策略，因<50%患者能完成整个治疗，应将更多重心放在术前策略的研究中。值得注意的是，该研究只是初步结果，具体生存数据、亚组分析等还有待于进一步揭示。

　　另一项探索放疗在胃癌辅助治疗中地位的报告是关于S1/顺铂辅助治疗后继续S1为基础的放化疗治疗进展期胃癌的II期临床研究的随访数据。46例根治性D2切除术后的Ib-IV（M0）期胃腺癌患者先给予S1/顺铂治疗2周期，再接受同步放化疗方案：S1 bid，共3周。顺铂 iv d1，q5w。放疗(45Gy， 1.8Gy/d， 5天/周，共5周，同时继续同剂量S1口服)。之后继续S1/顺铂治疗2周期。主要终点为RFS，次要终点包括 OS和毒性反应。中位随访56.5个月(范围3.03-74.0)，共发生16例复发和15例死亡。根据疾病分期，II期和III期3年DFS分别为84.6%和57.6%(P=0.083)，3年OS率分别为92.3%和69.7%（P=0.032)；根据根据Lauren分型，肠型胃癌的3年DFS 率和OS率分别为81％和85.7％，弥漫型胃癌3年DFS 率和OS率分别为52％和68％。本项II期研究的结果表明：强化的S1/顺铂辅助化疗联合S1放化疗可耐受，且可有效减少疾病复发；放疗基础上联合化疗可能对D2切除术后的胃癌治疗有效；本研究入组患者大部分为Ⅲ期，大部分有淋巴结转移，提示淋巴结转移的患者可能从术后放疗中获益。尽管研究数据很有吸引力，但仍然需要随机研究对当前方案和对照组进行比较。

　　POET是唯一比较局部晚期食管胃腺癌术前化疗和放化疗的随机、对照III期研究，主要终点OS，希望得到3年OS从术前化疗组的25%提高到术前放化疗组的35%(提高10%)，次要终点包括PFS、局部PFS、完全切除率(R0)、手术死亡率(院内死亡)、安全性等，长期结果提示放化疗有生存获益，术前放疗组与放化疗组的3年生存率分别为26.1% vs 46.7%，(P=0.055)，也显著改善无局部进展生存时间。但该研究为小样本研究，仅入组119例患者，研究结果受患者数的限制，降低了研究的效力。在定义局部晚期食管胃腺癌患者的标准三联治疗方案前，需要等待目前正在进行之中的研究结果。

　　TOXAG研究是一项主要评价曲妥珠单抗联合奥沙利铂、卡培他滨和放疗作为根治性切除术后胃食管癌患者的辅助治疗的安全性和耐受性的临床研究，也是首个关于曲妥珠单抗联合化疗及同步放化疗用于根治术后胃癌辅助治疗的临床研究。研究共入组40例患者，中位OS 22个月，2例患者在治疗期间死亡，但均与治疗本身无关。低存活率可能与入组患者疾病分期较晚有关（81.8%为IIIA期及以上，63.6%为IIIB期或者IIIC期），另外本研究奥沙利铂术后辅助只用3周期，化疗的作用发挥是否不足，也可能影响OS。联合治疗的耐受性达到86.4%，目前仍在继续。本研究尝试乳腺癌治疗思路，辅助靶向治疗，从总生存看似乎获益不明显，未来需要Ⅲ期临床研究证实。

　　晚期一线治疗

　　ASCO/GI关于晚期胃癌的一线治疗主要聚焦在两个方面：FOLFIRI方案的研究以及靶向联合化疗（阿柏西普、IMAB362）。

　　中国西部胃肠肿瘤协作组发起一项前瞻性随机II期研究，比较FOLFIRI vs FOLFOX7 分别作为一线治疗方案，其后二线方案互换，用于晚期胃癌治疗。研究显示主要研究终点无统计学差异，然而一线治疗应用mFOLFIRI 之后二线使用mFOLFOX7可能带来更好的生存获益。该研究探讨了国人晚期胃癌一线FOLFIRI方案治疗的可行性，但也存在一定的不足，如本研究一线有效率不到10%，和既往资料比较偏低；另外二线治疗入组符合方案人群太少，提示本组病人依从性较差。

　　一项研究探索FOLFOX联合血管靶向药物阿柏西普或安慰剂用于既往未接受过化疗的转移性胃食管腺癌患者的多中心、双盲、随机对照的II期研究，其中阿柏西普组与安慰剂组的中位PFS和OS没有统计学差异。安全性方面，两组患者耐受均较好，除了阿柏西普组患者高血压发生率升高，接近半数的患者出现了3级高血压。在此，我们不禁思考，使用阿柏西普治疗后发生3级高血压的患者对比0-2级高血压患者是否有潜在获益？这个假设需要其他类似的抗VEGF治疗的研究来证实。

　　FAST研究是一项关于表阿霉素、奥沙利铂和卡培他滨（EOX) ±IMAB362一线治疗晚期CLDN18.2阳性胃/食管结合腺癌的国际多中心Ⅱ临床研究，为晚期胃癌的一线治疗提供了全新的治疗靶点和思路。IMAB362是一种嵌合型IgG1抗体，对CLDN18.2具高度特异性，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和补体依赖细胞毒作用来发挥抗肿瘤活性，其联合化疗可增强T细胞浸润，诱导促炎症细胞因子生成。该研究主要终点PFS，分层因素包括CLDN18.2阳性和疾病的可测量性。FAST研究达到了主要终点，IMAB362组和对照组的PFS分别为7.9月vs 4.8 月（P=0.0001），OS分别为13.2 月vs 8.4月（P=0.0001）。亚组分析发现，≥70%的肿瘤细胞CLDN18.2染色强度为2+/3+ (高表达)患者的PFS和OS明显改善（mPFS 7.2vs. 5.6 月HR 0.45 ，P≤0.0005；mOS 16.7vs. 9 月HR 0.36 ，P≤0.0005。FAST研究提示IMAB362+EOX是可行的且耐受良好，为验证性III期研究提供了强有力的理论支持，期待三期临床研究。

　　多线治疗

　　晚期胃癌的多线治疗主要集在靶向药物曲妥珠单抗和免疫检查点治疗方面。GATSBY研究比较TDM-1对比紫杉醇二线治疗既往接受过化疗或者抗HER2治疗的HER2+ 晚期胃癌患者，每周T-DM1 vs. 紫杉类的中位OS分别为7.9和8.6个月，P=0.8589。本研究显示TDM-1对晚期胃癌的二线治疗不优于紫杉醇，可能是由于系统化疗能兼顾低水平的HER2表达细胞克隆、HER2-肿瘤细胞或一线化疗后HER2状态发生变化。未来抗HER-2方向的研究方向包括曲妥珠单抗根据耐药原因联合其他靶向药物或联合化疗药物用于晚期胃癌的多线治疗。当然，研发新一代TKI药物也是可能的突破点之一。

　　免疫治疗是肿瘤领域闪耀的“新星”，各个癌种的相关研究层出不穷，胃癌也不例外。2016年ASCO/GI上关于晚期胃癌免疫检查点治疗的研究很多，包括

　　Nivolumab单药治疗晚期和转移性胃/胃食管结合部腺癌的有效性与安全性：来自CheckMate-032研究的结果（Ab6）

　　KYNOTE-028 研究（MK-3475）：Pembrolizumab用于晚期食管癌患者的Ib期结果更新（Ab7）

　　抗PD-L1抗体Avelumab(MSB0010718C)治疗进展期胃癌或者胃食管结合部癌的安全性，PD-L1表达和临床疗效（Ab167）

　　综合这些研究的临床结果来看，晚期胃癌免疫检查点治疗可谓喜忧参半，一方面一小部分患者可获得临床缓解（10-20%)，对于获得缓解的患者，缓解可持续相当长时间，同时毒性大多与免疫相关，但都是可控且可逆的，与既往报道基本相同，而且双检查点阻断的获益可能更大。另一方面，绝大多数患者无缓解，肿瘤PDL1表达作为生物标志物的有效性尚不清楚，

　　双检查点疗法的毒性可能增加，且CTLA4阻断治疗胃癌不优于挽救化疗。因此，胃癌免疫检查点治疗看似颇具前景，但实际上是半空 (half empty)状态。未来可能的研究方向包括：已存在T细胞免疫功能不足的患者，建议加用一种针对检查点阻断的疫苗 (因为任何一种治疗方法单独使用的话对于大多数患者而言均将无用)；重新考虑CTLA4阻断对于最佳缓解持续的作用；迫切需要一种疗效生物标志物的指导，以避免副作用和经济上的浪费，PD-L1的预测性有争议，检测的可靠性还需进一步证实。

　　小结

　　总体来说，今年ASCO/GI关于胃癌进展相对缓慢，但也给胃癌的临床治疗和研究提供了一些提示和参考，如重视术前精准分期，CT、EUS诊断欠理想，可以考虑功能影像介入以提高诊断的准确度；围手术期治疗的探讨进一步细化，目前术后放化疗和术前放化疗尚无肯定结论；靶向治疗方面，晚期胃癌化疗联合抗血管生成靶向治疗一线治疗不理想，二线或以后有一定前景，IMAB362显示出一定的苗头，结果值得期待；免疫检查点治疗方兴未艾，但疗效半满半空，我们应理性对待，且迫切需要有效的预测生物标志物优选更为合适的人群。