转移性乳腺癌的个体化基因治疗

　　研究表明乳腺癌包含大量罕见基因片段，这也促进了精准医疗的发展。精准医疗需要鉴定不同个体的驱动基因，并以此指导治疗。驱动基因包括10～20种不同序列变异，包括PIK3CA、AKT1、ERBB2、PTEN、BRCA1/2、ESR1突变，FGFR1及CCND1扩增，AR表达。对于如何在乳腺癌患者中通过检测这些变异来指导精准医疗仍面临挑战。

　　首先是驱动基因和靶标的定义。最近的前瞻性试验（SAFIR01，SHIVA）表明亟需对靶标进行定义，研究同时也强调治疗靶标需要调整，而并非调整治疗方法。因此，多种驱动基因的改变在肿瘤抗药性上尤为关键。有报道表明PIK3CA突变与辅助治疗时双HER2抑制治疗的低敏感性相关。第二个挑战是基于基因检测的治疗敏感度的确定，如mTOR和CDK4抑制剂的选择。基因表达因其可定量的特性在这方面独赋优势。第三个挑战是对耐药的早期预测。循环DNA可作为早期预测耐药的工具，这方面的临床试验目前已在开展。

　　免疫疗法的整合也是精准医疗应用的主要挑战之一。高突变负载和抗原表达可以预测免疫疗法的疗效。靶向治疗下的深层次合理联合治疗依赖于基因组学。生物学标记及其相应技术在转移性乳腺癌治疗中的应用转化并不理想。正在进行的随机药物试验将为乳腺癌的治疗打开精准医疗之门。

　　SABCS2015会议摘要：[MS2-2] Genomics to personalize therapy of metastatic breast cancers

　　乳腺浸润性小叶癌淋巴细胞浸润

　　浸润性乳腺癌中存在淋巴细胞浸润及其预后价值已在多项研究中得到阐述，尤其是对于三阴性及HER2阳性患者更具意义。迄今为止，对浸润性乳腺小叶癌（ILBC）中的淋巴细胞浸润的研究并不充分。因此，来自意大利、英国及法国的学者进一步对以下内容进行了研究：①评价ILBC患者基质中浸润淋巴细胞的比例；②淋巴细胞浸润与临床和病理特征之间的关系；③探索淋巴细胞浸润与复发性基因组改变之间的关系；④ER+/HER2-小叶癌与ER+/HER2-导管癌的淋巴细胞构成比较。

　　研究由3名病理科医师根据Salgado等的研究（Ann Oncol 2015）通过苏木精及伊红染色独立完成了对有基因特征性改变的614例ILBC患者基质中淋巴细胞百分比的观察。关联分析根据ER+/HER2- ILBC患者（555/614）的相应观察参数进行。生存终点为随访12年的无瘤生存期。用FACS对51名ER+/HER2-小叶癌和112名ER+/HER2-导管癌患者的淋巴细胞组分（CD4+、CD8+、CD19+细胞中CD45+TIL的比例）进行前瞻性队列比较。

　　研究结果显示，3名病理科医师阅片结果的组内相关系数为0.71（95%CI：0.65～0.76）。乳腺癌基质淋巴细胞浸润比例的中位数为5%（5%～10%），只有9%的样本≥20%。高淋巴细胞浸润和低诊断年龄、腋窝淋巴结转移、肿瘤细胞高增殖及非典型ILBC亚型相关。高淋巴细胞浸润还和不良的临床预后相关（HR=1.22；95%CI：1.07～1.38， P=0.003），但在使用标准临床及病理变量调整后无统计学意义。高淋巴细胞浸润存在于ARID1A、BRCA2、KMT2C 和TP53 突变的患者以及chr8q24.23 （PTK2）缺失的患者，而低淋巴细胞浸润则存在于ERBB3突变和chr7p与chr11q14.1 （PAK1） 获得的患者。ER+/HER2-小叶癌患者和导管癌患者中CD4+、CD8+或 CD19+淋巴细胞的相对比例无统计学差异。

　　此项研究表明，大多数ILBC患者存在低淋巴细胞浸润。淋巴细胞浸润与ILBC患者的临床和病理特征相关，高淋巴细胞浸润还见于存在某些特定突变的患者。单因素分析还表明高淋巴细胞浸润和不良预后相关。

　　SABCS2015会议壁报：[S1-02] Lymphocytic infiltration in invasive lobular breast cancer

　　miR-424/503基因簇是乳腺癌抗药性的抑制基因

　　近来已有研究证实miR-424（322）/503基因簇是维持乳腺上皮细胞稳态的重要调节基因。miR-424（322）/503基因簇被认为是为数不多的在孕后器官退化时显著上调的miRNAs之一。来自美国的Silva J等人通过一系列研究确定了miR-424/50基因簇是乳腺癌肿瘤耐药性的抑制基因。研究者发现miR-424（322）/503基因敲除的小鼠模型怀孕后乳腺上皮细胞退化减弱。miR-424（322）/503可经由经典TGF-β-SMAD通路诱导，并通过下调信号通路（IGF1R）及细胞凋亡（BCL2）（Llobetet al 2014）关键组分的表达协同改变乳腺上皮细胞。同时研究还发现miR-424（322）/503-/-雌性小鼠怀孕后可出现乳腺过度增生及肿瘤。研究者通过分析METABRIC数据集研究了人类乳腺癌中这些基因簇的状态。这些研究揭示miR-424（322）/503基因簇在乳腺癌中杂合缺失约16%，且缺失与成熟miRNA的低水平表达相关。miR-424（322）/503定位于X染色体，研究也证实X染色体失活导致miR-424（322）/503是独立等位基因表达。因此，活跃等位基因变异显著影响miR基因簇的表达。具有侵袭性的乳腺癌分子亚型（Luminal B， HER2+ 和Basal）更易出现miR-424（322）/503基因座缺失，其缺失及低表达均与不良预后生存率降低相关。

　　已知一些miR-424（322）/503的靶基因 （BCL2 和IGF1R）与对化疗的耐药性相关。因此，研究者通过基因敲除小鼠模型探讨了缺失miR-424（322）/503是否诱导耐药性。研究使用了miR-424（322）/503-/-小鼠与HER2+模型的FVB/N-（MMTVneu）202Mul/J小鼠杂交，HER2+/miR-424（322）/503-/-组的肿瘤较HER2+/miR-424（322）/503+/+表达更高水平的BCL2且IGF1R-AKT信号高度活化。这些肿瘤对标准化疗具有耐药性。在临床试验中使用BCL2的抑制剂ABT-199及IGF1R的抑制剂BMS-754807，可以完全逆转对化疗的耐药性。

　　总之，本研究支持miR-424（322）/503基因族是肿瘤抑制基因，并且提示其与乳腺癌对化疗的耐药性相关。

　　SABCS2015会议壁报：[S1-06] The miR-424/503 cluster is a breast cancer tumor suppressor with a role in chemoresistance。