周彩存教授  上海市肺科医院

　　目前有关晚期NSCLC持续治疗策略的新思考可概括为如下四个方面：

　　1. 持续治疗策略，最大化晚期肿瘤疗效获益

　　Goldie-Coldman模型显示抗肿瘤治疗过程中肿瘤会不可避免地产生耐药细胞，应尽早使用有效的治疗方案，尽早杀死耐药细胞，延缓疾病进展。Repopulation理论和Norton-Simon模型提示肿瘤治疗间隙会有残留的肿瘤细胞，停止治疗后残留的肿瘤细胞会再生长，从而引起疾病进展。基于这些理论模型，提出“持续治疗”的理念，强调在肿瘤不能根治的情况下，持续使用有效的药物，尽量延缓肿瘤耐药的发生、将疗效获益最大化。目前，在白血病、侵润性乳腺癌、结直肠癌等瘤种中持续治疗被广泛应用。

　　2. 理想的持续治疗药物必须高效低毒、患者耐受性好

　　目前晚期NSCLC的主要治疗药物包括化疗药物、靶向药物及抗血管生成药物，其中化疗持续治疗的发展之路可大致分成三个阶段。第一阶段主要集中在1990-2000年期间，期间化疗持续治疗还处在探索阶段，以MVP方案、PC方案为代表的含铂化疗持续治疗，相比标准治疗方未改善患者生存获益，主要原因是疗效偏低、毒性过大、患者耐受性差。由此带给我们的启发是：理想的持续治疗药物必须是高效的、低毒的、患者耐受性好的。

　　2000-2010年化疗持续治疗进入到以第三代化疗药物为代表的第二阶段，鉴于铂剂累积性毒性会严重影响患者的耐受性，化疗持续治疗也演变出新的治疗模式，即包括一线含铂双药诱导治疗和非铂单药继续维持治疗两个阶段，旨在将高效、低毒的药物疗效获益发挥到最大化。尽管三代化疗药物持续治疗未改善总体人群的生存获益，但CECOG研究结果显示对于KPS>80晚期NSCLC患者，吉西他滨持续治疗能改善生存获益。正是基于这项研究结果，吉西他滨被NCCN指南推荐用于晚期NSCLC持续治疗（证据级别：2B）。

　　随着新型化疗药物——培美曲塞的出现，晚期NSCLC化疗持续治疗进入到第三个阶段（2010年至今）。各项临床研究一致证明相比其他三代化疗药物，培美曲塞治疗晚期非鳞NSCLC患者的疗效更好、毒性更低，满足理想持续治疗药物的要求——高效、低毒。著名的PARAMOUNT研究首次证明化疗持续治疗能显著改善晚期非鳞NSCLC患者生存获益，培美曲塞因此被证明是目前最适合晚期NSCLC持续治疗的化疗药物，培美曲塞持续治疗被国内外指南一致推荐用于晚期非鳞NSCLC患者的治疗（证据级别：I级；推荐强度：A级）

　　PARAMOUNT研究结果证明培美曲塞持续治疗，能显著延长晚期非鳞NSCLC患者总生存、提高远期生存率，同时保持很好的生活质量。

　　国内外指南一致推荐晚期非鳞NSCLC患者一线接受培美曲塞持续治疗，将一线培美曲塞/顺铂诱导治疗疗效发挥到最大化。

　　3.晚期野生或未知型NSCLC非鳞癌患者，培美曲塞持续治疗策略生存获益更大

　　目前针对突变未知或野生型晚期非鳞NSCLC患者，临床实践中常用的模式有两种：培美曲塞持续治疗（培美曲塞/顺铂诱导治疗4-6周期+培美曲塞继续维持治疗）和贝伐单抗持续治疗（紫杉醇/卡铂/贝伐单抗诱导治疗4-6周期+贝伐单抗继续维持治疗）。

　　两种药物的持续治疗对于非鳞癌患者的获益，分别在ECOG4599临床研究和PARAMOUNT临床研究中得到印证。但两种药物的持续治疗究竟孰优孰劣，只有将培美曲塞持续治疗和贝伐单抗持续治疗放在同一个研究中，针对同一类患者进行头对头对比，才具有可比性。2015年发表在《Clin Lung Cancer》杂志上的ERACLE研究结果显示，两种持续治疗模式疗效相似、生活质量相似，在EQ5D-I方面培美曲塞持续治疗有更优的趋势。

　　然而从相关临床研究的排除标准可以看到，ECOG4599研究需排除可能发生严重不良事件的高危人群（如有咯血、凝血功能障碍或正在接受抗凝治疗、药物不能控制的高血压、肿瘤病灶侵犯大血管等高危因素的患者），相比而言，PARAMOUNT研究没有这些排除标准。

　　同样值得注意的是，PARAMOUNT研究老年亚组数据显示培美曲塞持续治疗显著改善>70岁老年患者PFS，且有改善生存获益的趋势；而遗憾的是，ECOG4599研究老年亚组数据显示贝伐单抗持续治疗未改善>70岁老年患者生存获益，BEYOND研究亚组分析得到了相同的结论，美国SEER数据库的分析结果再次证明在临床实践中≥65岁老年患者接受贝伐单抗持续治疗，OS不获益，可能是因为老年患者属于心脑血管疾病高危人群，使用贝伐单抗所带来的不良反应削弱了可能的疗效获益。因此，在使用含贝伐单抗方案是需提前排除含高危因素的患者，以确保病人在安全的情况下接受有效的治疗。

　　此外，如果患者特别介意脱发这种不良反应，应优选培美曲塞持续治疗。总体而言，培美曲塞持续治疗的适用人群更广。

　　4.以病人为中心的充分沟通有助于提高晚期NSCLC患者对持续治疗的依从性

　　多项调研结果显示尽管部分患者对持续治疗有所顾虑（比如是否会影响生活质量、是否方便接受治疗、是否能够承担相应的费用等问题），大部分患者还是能够积极看待持续治疗——大部分患者表示如果持续治疗能够缓解临床症状或控制肿瘤进展，在不良反应可耐受的情况下，即使无OS获益，诱导治疗后继续维持治疗也是值得的。

　　JMII研究和S110研究证明培美曲塞持续治疗在东亚患者中的疗效获益与高加索裔患者相似，患者耐受性也很好。印度Avinash回顾性研究显示一线接受6周期培美曲塞/铂类诱导治疗达DCR的患者接受培美曲塞继续维持治疗，有51%患者能接受≥6周期的培美曲塞继续维持治疗，中位PFS达8个月，中位OS达20个月。另外，相应的患者援助项目能够帮助患者减轻经济负担。

　　随着社会的进入，患者文化水平不断提高，越来越多的患者愿意与医生共同讨论后选择治疗方案。因此在和患者沟通时，如果能以病人为中心进行充分沟通，有助于提高患者的依从性。