现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第24期，两位教授为读者带来“多西他赛联合普那布林后线治疗突变阴性的晚期NSCLC患者的疗效及安全性的研究”，该研究是上海市胸科医院呼吸与危重症医学科发表于The Lancet Respiratory Medicine杂志的最新研究结果，韩宝惠教授为第一作者。

 

 

研究背景：对于驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者，二线或三线缺乏有效及可耐受的治疗选择，代表了这类患者未满足的临床需求。

 

研究方法：这是一项III期、国际多中心、单盲、随机对照临床研究，在澳大利亚、中国、美国等58家医学中心进行。符合入组标准的患者为EGFR基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者，患者既往接受铂类药物治疗后出现疾病进展。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为多西他赛75mg/m2联合普布林30mg/m2或安慰剂，每21天为一个治疗周期。治疗持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。主要研究终点为ITT人群的OS，安全性分析在所有至少接受一次研究药物的患者中进行。本研究的注册号为NCT02504489且已经关闭。

 

研究结果：从2015年11月30日至2021年1月6日，共计919例患者接受筛查，559例患者随机，联合治疗组和单纯多西他赛组分别入组278例和281例患者，男性占比73%，亚裔占比87%，两组中位OS分别为10.5个月和9.4个月，HR=0.82，P=0.0399，平均OS分别为15.08个月和12.77个月，P=0.0332。普那布林展示了长期获益的特点，长期OS率几乎翻倍，两组24个月的OS率分别为22%和13%，36个月的OS率由多西他赛组的5%提高至联合治疗组的12%。全因任何级别不良反应发生率均为99%，3度及以上胃肠道不良反应发生率在普纳布林组更常见。最常见的为腹泻(9%vs.1%)、呕吐(2%vs.1%)，一过性高血压(18%vs.3%)。两组均有4%的患者出现死亡事件。

 

研究结论：普那布林联合多西他赛二线或三线治疗驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者显著改善OS，可以作为潜在治疗选择。

 

 

韩宝惠教授：对于驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者而言，免疫联合含铂双药治疗是一线标准治疗，但是进展后有效的治疗选择十分有限，这也代表了目前临床最为迫切的需求。多西他赛是目前应用最广泛的标准治疗策略，但疗效十分有限，整体PFS仅为3个月左右，ORR仅为10-15%。为进一步改善疗效，很多新的治疗策略进行了相应探索和分析，但均以失败告终。CONTACT-01研究探索了阿替利珠单抗联合卡博替尼与多西他赛的比较，结果发现，两组中位OS分别为10.7个月和10.5个月，HR=0.88，P=0.3668，1年OS率分别为43.3%和44.1%，中位PFS分别为4.6个月和4.0个月，HR=0.74，6个月PFS率分别为39.5%和23.7%，1年PFS率分别为14.7%和8.4%。ORR分别为11.8%和13.3%，类似的SAPPHIRE研究发现，在纳武利尤单抗的基础上进一步联合Sitravatinib，同样未能优于多西他赛单药。在多西他赛基础上联合S1组成的强化化疗方案，与单纯多西他赛相比，同样未见疗效的提高。在这项研究中，单药组和联合组分别有74例和77例患者纳入分析，两组中位PFS分别为3.5个月和4.1个月，HR=0.823；中位OS分别为9.8个月和12.3个月，HR=0.984，1年OS率分别为43.5%和52.6%。两组ORR分别为9.5%和17.1%，差异均无统计学意义。此外，PD-1联合TIGIT等双免疫治疗策略、针对TROP-2等靶点的ADC治疗策略均有探索，但数据并不令人满意。普那布林是一款免疫调节剂，可促进DC细胞成熟及T细胞激活，本研究发现，在标准多西他赛治疗的基础上联合普那布林可以给患者一定程度的获益。但需要注意的是，本研究数据只是在一定程度上改善了患者预后，针对这部分患者，仍然需要通力协作，寻找更佳的治疗策略。

 

钟华教授解读：“耐药”是肺癌治疗的“老大难”问题，无论是靶向治疗还是免疫治疗，相当一部分患者都会因为耐药导致疾病进展，并最终导致治疗失败。明确耐药机制是基于机制基础上进行药物研发的前提，也是精准治疗和个体化治疗的保障。在靶向治疗领域，耐药后进行再活检，基于不同的耐药机制，给予相应的靶向治疗药物的精准施治不仅带来了疗效的提高，同时安全性也更好。遗憾的是，目前对于免疫耐药的机制研究不够深入、系统，因此，缺乏基于耐药机制基础上研发的精准治疗策略。多西他赛是目前临床应用最为广泛的一款治疗药物，但疗效十分有限，整体的PFS仅为3-4个月，且伴随着较为明显的不良反应，尤其是胃肠道反应及血液学反应明显，既往多种治疗策略，包括在多西他赛的基础上联合卡那奴单抗、联合S1或双免疫、ADC、血管靶向联合PD1等均有探索，但结果令人失望。因此，如何进行新的治疗策略的探索非常值得深入研究。这项III期临床研究发现，在多西他赛治疗的基础上联合普那布林，可以改善患者生存，获得了难得的阳性结果。未来，更多新型治疗手段，如细胞治疗、靶向蛋白水解等技术能否在这一领域应用，值得期待。

 

参考文献：

DOI：10.1016/S2213-2600(24)00178-4