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热血碧涛谈·2022 ESMO特辑丨魏辉教授: 双功能抗体在AML治疗中前景广阔，有望改善R/R-AML的未来治疗模式

编辑:肿瘤瞭望时间:2022/9/26 10:09:28 关键字:白血病

编者按：2022年9月9日~13日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在法国首都巴黎的凡尔赛门展览馆隆重召开，作为全球范围内久负盛名的顶级学术会议，一如既往地吸引了来自全球范围内的肿瘤相关领域专家和学者齐聚一堂，共探肿瘤的诊疗进展。在急性白血病领域方面，韩国EUNHEE LEE教授的一项研究(abstract 622MO)探讨了双功能抗体ABL602在AML小鼠模型及体外实验中的抗肿瘤活性，为了更进一步理解该方面的内容，《肿瘤瞭望》特邀采访了中国医学科学院血液病医院魏辉教授，对该摘要进行了点评并阐述了双功能抗体的研究进展，现整理如下。

622MO - An asymmetrical CLL1/CD3 bispecific antibody， ABL602， exhibits CLL1 binding-dependent CD3 binding/activation and antitumor activity in acute myeloid leukemia (AML) mouse model and leukemia blasts from AML patients

非对称性CLL1/CD3双特异性抗体ABL602在急性髓系白血病(AML)小鼠模型和AML患者的白血病细胞中显示出CLL1结合依赖的CD3结合/激活和抗肿瘤活性

背景

c型凝集素样分子1（CLL1）在急性髓系白血病母细胞中高表达，但在正常造血干细胞（hsc）中不表达。与同样在造血干细胞中表达的CD33和CD123相比，CLL1的有限表达使其成为AML治疗的一个很有前途的靶点。之前，我们已经使用两种AML细胞系/模型显示了强大的cll1特异性抗肿瘤活性。在本研究中，我们确定了ABL602与CD3的结合亲和力是否可以在与CLL1结合时增强，并将我们的研究扩展到来自AML患者的各种AML细胞系和母细胞。

研究方法

为了确定CLL1结合依赖的CD3与ABL602的结合，在CLL1添加珠的存在下，通过流式细胞术检测T细胞的结合。在表达ALL1的CLL1细胞系和来自患者的AML细胞中检测abl602介导的抗肿瘤活性和T细胞活化。在携带AML肿瘤的人源化小鼠体内测定其抗肿瘤活性。

研究结果

ABL602（2+1）的CD3结合臂被CLL1结合臂阻碍，在没有CLL1的细胞时，与1+1相比，与CD3的亲和力更低。通过在ABL602存在的情况下，用加入不同数量的CLL1的珠子孵育T细胞，我们证明了ABL602与CD3的结合亲和力以CLL1依赖的方式增加，达到与1+1相当的水平。ABL602诱导的肿瘤细胞杀伤效果优于1+1参考抗体JNJ-67571244。此外，在OCIAML2异种移植物和HL-60原位模型中，ABL602显示出剂量依赖性的抗肿瘤活性和肿瘤消退。在AML患者的母细胞中，CLL1高表达，ABL602对CLL1+ AML母细胞表现出较强的T细胞活化和肿瘤杀伤活性。

结论

本研究支持ABL602的2+1异二聚体结构在AML细胞系和患者来源的AML母细胞上的靶标特异性T细胞激活和肿瘤杀伤活性，并值得进一步的临床前开发。

专家点评

魏辉教授：急性髓系白血病(AML)是成人中最为常见的白血病类型，目前国内已上市的AML治疗新药以小分子靶向药物为主，包括BCL-2抑制剂维奈托克(venetoclax)、FLT-3抑制剂gilteritinib(吉瑞替尼)以及刚上市不久的IDH1抑制剂艾伏尼布(ivosidenib)等. 但需要注意的是，免疫治疗作为血液肿瘤的另一大主流治疗手段，其在淋巴系统肿瘤中取得了长足进展(例如PD-1单抗、双功能抗体及CAR-T等)的同时，随着在AML领域中的不断探索，事实上免疫治疗在AML治疗中亦获得了一些进展：①近年来，CAR-T细胞治疗也一直在AML领域中进行探索，获得了一定的进步；②尤其值得强调的是，根据髓系肿瘤特点而研发的双功能抗体药物取得了较为显著的进展，包括既往报道的CD3/CD33及CD3/CD123双功能抗体，除此之外，CLL1/CD3双功能抗体也是髓系肿瘤中较为不错的靶点，同时也是研究的热点之一。

关于CLL1/CD3双功能抗体的研究，目前基本尚处于临床前期阶段，ESMO大会上的这项研究(abstract 622MO)报道了非对称CLL1/CD3双功能抗体ABL602在AML小鼠模型和AML患者白血病细胞中的抗肿瘤活性，研究结果显示: ①在体外试验中，ABL602能有效地结合CD3及CLL1的靶点上，并且能杀伤CLL1白血病细胞；②在AML小鼠模型中，ABL602同样也显示出抗肿瘤活性。我相信，ABL602在未来极有可能进入临床研究阶段，期待其在AML治疗中展现出价值，然后进入临床治疗实践中。目前，对于微小残留病(MRD)阳性的AML患者而言，主要的治疗手段仍为移植，随着对双功能抗体药物的不断探索，我们期望其能够填补MRD阳性AML患者治疗选择匮乏的窘境，进而为复发/难治急性髓细胞白血病(r/r-AML)带来更多的疗效提升。