编者按：乳腺癌和糖尿病均是世界范围内的常见疾病，随着内分泌治疗手段及技术的进步，乳腺癌死亡率一直在稳步下降；然而研究发现乳腺癌治疗后可能会增加糖尿病风险，特别是接受内分泌治疗的患者。本文简要总结了乳腺癌内分泌治疗对于患者自身代谢的影响，以及与2型糖尿病（T2DM）发生的因果关系及相关机制；并强调了内分泌治疗的重要性，因此未来需要预测T2DM的生物标志物以进行预防。

 

 

 

乳腺癌已成为世界范围内最常见的浸润性肿瘤^[1]。目前，患者的5年生存率已经大大改善（早期乳腺癌的生存率甚至已经高于90%），截止2020年底已有780万患者生存期超过5年。研究发现，超过70%的乳腺癌会表达雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR），因而ER阳性（ER+）患者可接受针对性的ER通路治疗，以及通过选择性ER调节剂（SERMs）或选择性ER降解剂（SERDs）阻断受体，或芳香化酶抑制剂阻断雌激素产生。早发现早治疗，目前乳腺癌的死亡率正在下降，部分原因正是由于抗雌激素策略或ER靶向治疗带来的良好疗效（二者可统称为内分泌治疗）^[2]。

 

然而研究发现内分泌治疗可能会增加T2DM的风险^[2]。肥胖和T2DM均为ER+乳腺癌的危险因素，并且乳腺癌患者中的糖尿病患病率相较于普通人群更高，两种疾病可能存在恶性循环。本文简要分析了内分泌治疗的历史及其与T2DM风险间的关系，并推测了可能机制；最后分析了ER信号通路在代谢组织中的作用，及其对于预防T2DM的作用。

 

 

他莫昔芬属于SERM，是最早用于癌症治疗的靶向药物之一^[3]。1978年对晚期乳腺癌患者进行他莫昔芬单药治疗的研究发现，ER+患者的疗效优于ER阴性（ER-）患者^[4]。20世纪80年代，已有明确证据表明他莫昔芬可延长乳腺癌女性的生存期（尤其是绝经后女性），同时还可减少局部及远处疾病复发，以及减少对侧乳房肿瘤发病率。因而1998年他莫昔芬被批准用于预防乳腺癌，虽然也有一些不良事件如子宫内膜癌、血栓栓塞事件等，但总体而言利大于弊，可能会挽救数百万人的生命^[3]。

 

此外，芳香化酶抑制剂的发展也较为迅速，早在20世纪70年代就发现了甾体类芳香化酶抑制剂福美司坦（也称为α-羟基雄烯二酮）对绝经后女性的转移性乳腺癌具有良好疗效；随后非甾体类芳香化酶抑制剂（包括来曲唑和阿那曲唑等）也应运而生。20世纪90年代，研究证实芳香化酶抑制剂一线治疗乳腺癌可延长患者的无病生存期（DFS），尤其是绝经后女性。芳香化酶抑制剂并不直接作用于ER，而是阻止雌激素产生，从而剥夺癌细胞的关键ER配体。对于绝经后女性而言，雌激素主要来源于脂肪组织（包括乳房脂肪），芳香化酶抑制剂的治疗就显得尤为重要。早期临床研究证实，他莫昔芬治疗延长至5年对ER+乳腺癌患者有益，因此在他莫昔芬治疗2~3年后换用其他较新的芳香化酶抑制剂继续治疗，以维持相同疗效而避免潜在的不良反应^[2]。在过去的十年间，研究表明延长治疗确实有效（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗ER+乳腺癌患者长达10年），并且可能预防复发。然而，这也意味着数百万女性可能会在严重缺乏雌激素的状态下生活数年。

 

目前乳腺癌治疗的其他内分泌方案还包括卵巢功能抑制和SERD，如氟维司群和艾拉司群。艾拉司群可用于ESR1基因突变乳腺癌，这类患者通常对他莫昔芬或雌激素抑制方案缺乏敏感性。对于绝经前高危乳腺癌患者，芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制是目前的标准治疗，可能会进一步延长患者生存时间。新药的任何代谢影响需要长期观察，因而需要密切监测乳腺癌患者的内分泌功能，包括T2DM风险。

 

 

2006年，Lipscombe等人分析了高胰岛素血症及胰岛素抵抗（通常先于T2DM出现）与乳腺癌风险的关系，发现新诊断T2DM患者的既往乳腺癌患病比例远高于普通乳腺癌人群^[5，6]，因而开启了该领域研究。另一项对具有BRCA1或BRCA2突变风险的乳腺癌患者研究发现，与无乳腺癌人群相比，乳腺癌患者的T2DM风险更大，尤其是BMI较高的女性^[7]。从治疗类型而言（比较乳腺癌患者中的T2DM和非T2DM），仅化疗（而非他莫昔芬）能够显著预测T2DM风险。

 

2012年一项人群研究显示，与未使用过他莫昔芬患者相比，目前或近期使用过（而非很久之前用过）他莫昔芬的乳腺癌患者T2DM风险更高。使用过芳香化酶抑制剂的患者并未出现更大T2DM风险，但患者人数较少（少于150人）。虽然研究人员认为他莫昔芬不太可能产生持续或延迟的T2DM风险，但是目前已知T2DM风险确实存在，并且可长达至10年。这些研究大多集中于绝经后女性，并且目前美国尚无研究对SEER数据库中内分泌治疗的乳腺癌患者与对照人群进行比较。

 

总之，乳腺癌诊断和治疗后的T2DM患者增多，一方面是由于乳腺癌患者医疗检测相对更加频繁，因而增加了T2DM确诊的可能性^[7]。当然，也可能是乳腺癌及其潜在危险因素或治疗方案促进了T2DM的发展。

 

 

既往大量研究表明，内分泌治疗是T2DM的危险因素^[8]。虽然在SRRM中增加雌激素可能会维持代谢健康，但如果没有新的强力证据表明该方案优于目前标准治疗方案，这种策略不太可能用于高危或确诊的乳腺癌女性。与SERM相比，芳香化酶抑制剂与T2DM关系较弱，可能原因是芳香化酶抑制剂较新，且通常用于年龄更大的女性患者，目前的长期随访数据较少。有研究发现芳香化酶抑制剂会增加T2DM风险，但未达统计学意义。尽管研究设计存在差异，但在乳腺癌中伴有T2DM的患者中，估计48%可归因于内分泌治疗^[9]，因而迫切需要预测及预防疾病的风险策略。

 

 

雌激素可通过中枢和外周两个层面调节全身代谢。啮齿动物和人类的循环雌激素水平会直接影响葡萄糖耐受量，并与食物摄入量及体重呈负相关^[10]，因而内分泌治疗对乳腺癌患者具有长期的代谢影响也不足为奇。雌激素受体治疗策略已经较为成熟，并且随着新型治疗策略发展，我们将会更加了解ER在代谢中的作用。

 

ER亚型包括ERα、ERβ以及GPER1，在肝脏、骨骼肌、胰腺、脂肪组织等外周组织中均有表达，但相对表达水平略有差异^[11]（图1）。临床前研究表明，Esr-1敲除小鼠、Cyp19a1敲除小鼠和摘除卵巢小鼠的表型相似，特征均为过度肥胖、肝脂肪变性以及糖耐量受损，并且会随着年龄增长而恶化。补充雌激素可改善多数表型，并且多数依赖于ERα^[12，13]。在胰腺中，雌激素可通过ER避免β细胞凋亡，并且可增加胰岛素分泌，抑制脂质合成。而临床前研究表明，他莫昔芬可能会通过ERα拮抗作用，抵消雌二醇在胰腺中的作用^[14]。他莫昔芬和雌激素抑制剂的作用对脂肪组织影响深远，如肝脏脂肪沉积^[2]。

 

图1 ER在不同外周代谢组织中的表达水平

 

 

过去几十年治疗策略发展迅速，其中靶向治疗显著改善了乳腺癌患者预后；然而正如大多数药物一样，其也存在副作用。内分泌治疗的代谢副作用包括血脂异常、肝脂肪变性、身体成分改变以及T2DM发展，但是目前而言我们还不能明确划分高危人群。如，服用他莫昔芬不久后出现甘油三酯升高和肝脂肪变性，这是否意味着乳腺癌患者后期T2DM风险的预警信号？然而这一假设仍需进行纵向研究，甚至在治疗后的几十年内进行跟踪随访，以发现T2DM风险的相关生物标志物或其他信息，从而让乳腺癌患者拥有更大获益。

 

从机制而言，内分泌治疗可能会通过多种复杂作用促进T2DM发展（图2）。临床前研究表明，脂肪组织可作为内分泌治疗的早期目标，尤其考虑到成熟脂肪细胞和前体细胞ER的作用。干扰ER功能或抑制雌激素产生，会促进脂肪细胞肥大，进而损害良性脂肪扩张；这会进一步提高循环及游离脂肪酸水平，从而使其储存于肝脏、肌肉及胰腺中，因而减弱胰岛素敏感性并潜在减少胰岛素分泌。然而，ER还在这些组织的细胞中具有内在作用，从而加剧内分泌治疗对全身代谢的危害（图2）。未来需要明确乳腺癌治疗的全身效果，并制定可能的干预措施，从而预防后期T2DM风险。

 

图2脂肪组织作为内分泌治疗早期靶点的模型

 

*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

 

审批编号

CN-135342

过期日期

2025-5-24

 

原文：Thomas N S，Scalzo R L，Wellberg E A.Diabetes mellitus in breast cancer survivors:metabolic effects of endocrine therapy[J].Nature Reviews Endocrinology，2024，20(1):16-26.https://www.nature.com/articles/s41574-023-00899-0

 

参考文献：

 

1.World Health Organization.Breast cancer.WHO https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer(2023).

 

2.Thomas N S，Scalzo R L，Wellberg E A.Diabetes mellitus in breast cancer survivors:metabolic effects of endocrine therapy[J].Nature Reviews Endocrinology，2024，20(1):16-26.

 

3.Meisel，J.L.，Venur，V.A.，Gnant，M.&Carey，L.Evolution of targeted therapy in breast cancer:where precision medicine began.Am.Soc.Clin.Oncol.Educ.Book 38，78–86(2018)

 

4.Mouridsen，H.，Palshof，T.，Patterson，J.&Battersby，L.Tamoxifen in advanced breast cancer.Cancer Treat.Rev.5，131–141(1978).

 

5.Johnson，J.D.On the causal relationships between hyperinsulinaemia，insulin resistance，obesity and dysglycaemia in type 2 diabetes.Diabetologia 64，2138–2146(2021).

 

6.Lipscombe，L.L.，Goodwin，P.J.，Zinman，B.，McLaughlin，J.R.&Hux，J.E.Increased prevalence of prior breast cancer in women with newly diagnosed diabetes.Breast Cancer Res.Treat.98，303–309(2006)

 

7.Bordeleau，L.et al.Diabetes and breast cancer among women with BRCA1 and BRCA2 mutations.Cancer 117，1812–1818(2011).

 

8.Choi，Y.J.，Bak，K.，Yeo，Y.，Choi，Y.&Shin，S.Incident type 2 diabetes risk of selective estrogen receptor modulators in female patients with breast cancer.Pharmaceuticals 14，925(2021).

 

9.Hamood，R.，Hamood，H.，Merhasin，I.&Keinan-Boker，L.Diabetes after hormone therapy in breast cancer survivors:a case-cohort study.J.Clin.Oncol.36，2061–2069(2018).

 

10..Butera，P.C.Estradiol and the control of food intake.Physiol.Behav.99，175–180(2010).

 

11.Fagerberg，L.et al.Analysis of the human tissue-specific expression by genome-wide integration of transcriptomics and antibody-based proteomics.Mol.Cell Proteom.13，397–406(2014).

 

12.Sharma，G.&Prossnitz，E.R.GPER/GPR30 knockout mice:effects of GPER on metabolism.Methods Mol.Biol.1366，489–502(2016).

 

13.114.Sharma，G.&Prossnitz，E.R.G-protein-coupled estrogen receptor(GPER)and sex-specific metabolic homeostasis.Adv.Exp.Med.Biol.1043，427–453(2017).

 

14.Le May，C.et al.Estrogens protect pancreatic beta-cells from apoptosis and prevent insulin-deficient diabetes mellitus in mice.Proc.Natl Acad.Sci.USA 103，9232–9237(2006).