自2018年IMpower133研究于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）取得阳性结果以来，历经6年发展，免疫治疗打破瓶颈，在ES-SCLC大放光彩。2023年1月17日，基于ASTRUM-005研究结果，斯鲁利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为全球唯一一个应用于ES-SCLC的PD-1抑制剂，从此与阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗等一众PD-L1抑制剂共同为患者带来希望。随着近期数项大型Meta分析数据披露，斯鲁利单抗在诸多免疫治疗选择中表现出了更强的生存优势，逐步巩固了其在ES-SCLC的优选地位。
编者按：自2018年IMpower133研究于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）取得阳性结果以来，历经6年发展，免疫治疗打破瓶颈，在ES-SCLC大放光彩。2023年1月17日，基于ASTRUM-005研究结果，斯鲁利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为全球唯一一个应用于ES-SCLC的PD-1抑制剂，从此与阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗等一众PD-L1抑制剂共同为患者带来希望。随着近期数项大型Meta分析数据披露，斯鲁利单抗在诸多免疫治疗选择中表现出了更强的生存优势，逐步巩固了其在ES-SCLC的优选地位。
改善患者生存，奠定一线标准地位
在免疫时代之前，ES-SCLC仅靠化疗苦苦支撑，5年的生存率尚不足2%，中位无进展生存时间（mPFS）通常不会超过6个月，中位总生存时间（mOS）不足10个月。免疫治疗的出现改变了ES-SCLC的治疗历史，将患者的mOS延长至1年以上。而我国自主研发的斯鲁利单抗，更是在国际多中心III期临床研究ASTRUM-005中展现出显著的疗效与安全性[1，2]。
ASTRUM-005研究是一项国际多中心、随机、双盲III期临床研究，共纳入585例初治ES-SCLC患者，其中亚裔人群401例。中位随访19.8个月时，斯鲁利单抗组mOS为15.8个月，较对照组延长4.7个月，患者死亡风险显著下降了38%（HR=0.62，95%CI:0.50-0.76，P＜0.001），成为当前最长mOS方案。在亚裔人群中，斯鲁利单抗联合化疗组和对照组的mOS分别为15.9个月和11.1个月（HR=0.63，95%CI:0.49~0.81），mPFS分别为6.1个月和4.3个月（HR=0.47，95%CI:0.37~0.61），也是目前mPFS唯一突破半年的方案。从此奠定了其一线标准治疗地位，获得了《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》[3]、《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2023版)》[4]的1类推荐。
Meta分析铸就高级别循证，更优生存带来临床优选
网状Meta分析可以助力研究者对不同干预措施进行量化比较，并按照某一结果指标效果好坏进行排序，进而为患者优化治疗方案。在ES-SCLC免疫治疗药物选择方面，2023年公布的4项Meta分析结果将进一步明确临床选择。
中南大学湘雅二医院一项纳入IMpower133、CASPIAN、CAPSTONE-1、KeyNote604、ASTRUM-005、CA184-156六项随机临床研究、3662例患者的Meta分析对比了ES-SCLC一线治疗不同免疫联合化疗方案的疗效与安全性[5]。采用固定效应模型分析了6个研究的OS和PFS数据，并采用贝叶斯方法对6个研究进行贝叶斯排名分析。研究结果显示：OS方面除了伊匹木单抗联合化疗外，斯鲁利单抗等其他免疫治疗药物联合化疗相比单纯化疗均有显著的生存获益，且斯鲁利单抗较其他免疫治疗药物OS有延长或延长趋势。PFS方面，斯鲁利单抗联合化疗较其他免疫检查点抑制剂显著延长PFS。安全性方面，除了曲美木单抗+度伐利尤单抗+化疗更容易发生3级及以上不良反应外，其他方案表现类似。
基于疗效和安全性的贝叶斯排名概率分析显示，斯鲁利单抗+化疗对OS贡献排名第一的累积概率为64%，对PFS贡献排名第一的累积概率为98%，对ES-SCLC患者呈现最佳生存获益的可能性最大。
从左至右依次是阿得贝利单抗+化疗、阿替利珠单抗+化疗、化疗、度伐利尤单抗+化疗、度伐利尤单抗+曲美木单抗+化疗、伊匹木单抗+化疗、帕博利珠单抗+化疗、斯鲁利单抗+化疗
吉林大学中日联谊医院一项纳入6项III期研究：IMpower133、CASPIAN、CAPSTONE-1、KEYNOTE604、ASTRUM-005、CA184-156；3项II期研究：EA5161、NCT00527735、REACTION 2020；共计4037例患者的Meta分析也展示了类似的结果[6]。该研究采用固定效应模型评估疗效和安全性，采用累积排序概率图下面积(SUCRA)对治疗策略进行排序，SUCRA评分越高疗效越好。结果显示：OS方面，与化疗和伊匹木单抗联合化疗相比，斯鲁利单抗联合卡铂-依托泊苷显著提高了生存率（HR=0.63；95%CI=0.49–0.82）；PFS方面，斯鲁利单抗联合卡铂-依托泊苷在所有治疗中使患者获益最大(HR=0.48;95%CI=0.39–0.6)；安全性方面各组间无显著差异。
SUCRA评分显示：斯鲁利单抗联合卡铂-依托泊苷OS和PFS的SUCRA评分最高，分别为0.869和0.990，提示斯鲁利单抗联合化疗能为ES-SCLC提供最优的生存获益。
兰州大学第二医院开展的一项纳入IMpower133、CASPIAN、CAPSTONE-1、KEYNOTE604、ASTRUM-005、CA184-156、CA184-041、SKYSCRAPER-02、EA5161九项研究、4352例患者的Meta分析采用固定效应模型评估疗效和安全性，并进行了SUCRA评分排序[7]。结果显示，与其他免疫检查点抑制剂相比，斯鲁利单抗联合化疗能够提供最优的OS、PFS、ORR，无论是否存在基线脑转移，斯鲁利单抗联合化疗均能带来最优获益，且SUCRA评分提示该方案获益可能性最高。
中南大学湘雅医院一项纳入CA184-156、ECOG-ACRIN EA5161、KEYNOTE-604、IMpower133、CASPIAN、CAPSTONE-1、ASTRUM-005七项研究，共计3822例患者的Meta分析研究了ES-SCLC一线最佳免疫治疗方案的选择[8]。该研究采用频率学网络荟萃分析（NMA），通过固定效应多变量荟萃回归模型来比较ES-SCLC患者不同治疗方案的有效性和安全性。结果显示，在OS、PFS、ORR的有效性排名方面，斯鲁利单抗联合化疗为众多免疫检查点抑制剂中几乎最有效的治疗策略，P-score值均居于首位，分别为0.8704、0.9906、0.8712。亚组分析显示斯鲁利单抗联合化疗在脑转移和吸烟患者中获益最为明显。
免疫治疗飞速发展，为ES-SCLC治疗带来新的希望。ASTRUM-005研究证实了在ES-SCLC患者的一线治疗中，斯鲁利单抗联合化疗生存获益明显优于单纯化疗组。多项Meta分析进一步夯实了该结果，使之成为临床诊疗实践中的优选策略。基于此，斯鲁利单抗联合化疗在国内顺利获批，并获得指南优选推荐，从而全面优化了ES-SCLC治疗策略，为患者带来更多临床获益。
参考文献
[1]Cheng Y，Han L，Wu L，et al.Effect of first-line serplulimab vs placebo added to chemotherapy on survival in patients with extensive-stage small cell lung cancer:the ASTRUM-005 randomized clinical trial[J].JAMA，2022，328(12):1223-1232.
[2]Cheng Y，Han L，Wu L，et al.LBA9 Updated results of first-line serplulimab versus placebo combined with chemotherapy in extensive-stage small cell lung cancer:An international multicentre phase III study(ASTRUM-005)[J].Annals of Oncology，2022，33(Supplement 9):S1562.
[3]中国临床肿瘤学会（CSCO）《小细胞肺癌诊疗指南》2023.
[4]中华医学会肿瘤学分会，中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南(2023版)[J].中华肿瘤杂志，2023，45(7):539-574.
[5]Wang Shuxing，Li Yunshu，Liu Zhuqing et al.Efficacy and safety of first-line immune checkpoint inhibitors combined with chemotherapy for extensive-stage small cell lung cancer:A network meta-analysis.[J].Lung Cancer，2023，178:47-56.
[6]Du Jincheng，Wang Xinyu，Fan Liwen et al.Effectiveness and safety of first-line immune checkpoint inhibitors for patients with extensive-stage small cell lung carcinoma:A systematic review and network meta-analysis.[J].Heliyon，2023，9:e14794
[7]Zhang Tianming，Li Wenjun，Diwu Danbei et al.Efficacy and safety of first-line immunotherapy plus chemotherapy in treating patients with extensive-stage small cell lung cancer:a Bayesian network meta-analysis.[J].Front Immunol，2023，14:1197044.
[8]Zhu Y，Liu K，Zhu H，et al.Comparative efficacy and safety of novel immuno-chemotherapy for extensive-stage small-cell lung cancer:a network meta-analysis of randomized controlled trial[J].Therapeutic Advances in Medical Oncology，2023，15:17588359231206147.
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