编者按：2023年12月9日-12日，第65届美国血液学年会（ASH）在美国加利福尼亚州圣迭哥市隆重召开。ASH年会是全球血液学领域最大最全面的涵盖血液病学基础和临床研究的国际盛会，会议将公布最顶尖的血液学领域研究信息，每年都吸引着来自世界各地的血液病学家和临床医生。今年，四川大学华西医院血液内科有3篇壁报入选，现对这些研究进行深入解读：

 

#1

First-in-Class JAK/Rock Inhibitor Rovadicitinib in Myeloproliferative Neoplasms:A Single Arm，Multicenter，Open-Label，Phase I/Ib Study

中文标题：首创新药JAK/Rock抑制剂Rovadicitinib治疗骨髓增殖性肿瘤:一项单臂、多中心、开放性、I/Ib期研究

摘要代码：POSTER#1829

共同通讯作者：潘崚

 

 

Rovadicitinib(TQ05105)是一种新型口服小分子JAK/ROCK抑制剂，临床前研究证明rovadicitinib可以通过影响JAK-stat信号通路抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、降低炎性细胞因子。我们在本文中报告了Rovadicitinib治疗骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者的I/Ib期研究的主要结果。

 

 

我们在中国9个研究中心开展了一项单臂、多中心、开放标签的I/Ib期试验(NCT04339400)。本研究包括剂量递增队列(I期)和剂量扩展队列(Ib期)。纳入年龄≥18岁的MPN患者、动态国际预后评分系统(DIPSS)为Int-1或骨髓纤维化（MF）风险更高、未治疗或对羟基脲和/或干扰素治疗耐药/不耐受的真性红细胞增多症（PV）或原发性血小板增多症（ET）患者。MF患者必须有可触及的脾大(左肋缘下≥5 cm)。符合条件的患者接受递增剂量的口服rovadicitinib(5 mg QD，5 mg BID，10 mg BID，15 mg BID，20 mg BID，每28日为一周期)治疗，I期采用改良的“3+3”设计，治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要结局指标为I期的最大耐受剂量(MTD)和推荐的2期剂量(RP2D)，以及I期的第24周时脾脏体积较基线减少至少35%的患者比例(SVR35)。主要的次要终点指标为I期的第24周时总症状评分下降≥50%的患者比例(TSS50)。

 

 

2018年11月20日至2022年9月22日，两个队列共评估了102例患者，其中79例接受了罗伐替尼治疗，包括I期15例和Ib期64例患者。50例(63%)患者为男性。中位年龄59岁(IQR 50~65)，≥65岁者共16例(20%)。所有患者均在筛查期间明确诊断，MF 64例(81%)(原发性MF 55例，PV后MF5例，ET后MF4例)，ET 10例(13%)，PV 5例(6%)。79例有基因突变的患者中，60例(76%)为JAK2 V617F突变，10例(13%)为CALR突变，4例(5%)为MPL突变。脾脏体积中位数为1907 cm3(IQR 964~2994)。在第一阶段，每个剂量水平纳入的患者数量为:5 mg QD组1例，5 mg BID组3例，10 mg BID组4例，15 mg BID组3例，20 mg BID组4例。2例患者出现剂量限制性毒性(1例3级血小板计数下降伴出血，1例4级血小板计数下降)。考虑到安全性和脾脏收缩，15 mg BID被确定为MTD和RP2D。Rovadicitinib血浆峰浓度和浓度-时间曲线下面积随剂量的增加而成比例增加。终末半衰期为1.3 h，无累积趋势。Ib期共58例患者纳入脾脏体积评估，56例患者纳入TSS评估。63.79%(37/58)的患者在研究期间达到了SVR35(图1A)。24周和48周时达到SVR35的患者比例分别为37.93%(22/58)和39.66%(23/58)。脾脏应答的平均持续时间约为16个月。87.5%(49/56)的患者在研究期间达到TSS50。治疗24周和48周时，TSS50的患者比例分别为71.43%(40/56)和48.21%(27/56)。患者有持久的脾脏反应和显著的症状反应。最常见的治疗相关不良事件(TEAE)为1~2级(表1)。39例(49%)患者报告了≥3级TEAE，最常见的≥3级血液学TEAE为血小板计数下降(17.72%)和贫血(16.46%)。其他≥3级非血液学TEAE的发生率极低。只有1例死亡，死亡原因是疾病进展，且与Rovadicitinib无关，TEAE总体可控。

 

表1.患者和疾病特征

 

图1.患者的脾脏缩小体积、脾脏缩小平均百分数、总症状评分的改变

 

 

Rovadicitinib总体安全、耐受性良好，在MF患者中表现出有意义的临床活性，尤其是在可触及脾大的MF患者中。Rovadicitinib可能成为MF患者的一种新的治疗选择。此外，一项随机双盲2期临床研究(NCT05020652)正在中国进行，旨在评估Rovadicitinib与羟基脲治疗中-2或高危骨髓纤维化患者的疗效和安全性。

 

 

 

刘霆教授：目前骨髓增殖性肿瘤（MPN）的治疗措施有限，随着人们对JAK-STAT通路在MPN发病机制中关键作用的深入了解，JAK通路抑制剂成为MPN治疗的重要靶向药物。本研究为华西医院与中国医学科学院血液学研究所联合发布的临床试验，为首创新药JAK/Rock抑制剂Rovadicitinib（TQ05105）的一项单臂、多中心I/Ib期临床试验。试验结果表明Rovadicitinib在骨髓纤维化患者中耐受性良好，表现出有意义的临床疗效，尤其是在可触及脾大的骨髓纤维化患者中。本研究证明Rovadicitinib可能成为骨髓纤维化患者的一种新的治疗选择。

 

#2

Myelomonocytic/Monocytic Subtypes Are More Resistant to Venetoclax-Based Therapy in Acute Myeloid Leukemia Patients:A Monocentric，Real-Life Retrospective Study

中文标题：粒单核细胞/单核细胞亚型的急性粒细胞白血病患更容易对基于维奈克拉的治疗耐药：一项单中心、真实世界回顾性研究

摘要代码：POSTER#4266

第一作者：赵磊

通讯作者：吴俣

 

 

基于维奈克拉(Venetoclax，VEN)的治疗方案已被广泛应用于不适合接受强化诱导化疗的初诊急性髓系白血病(AML)患者。但仍有相当大比例的AML患者无法缓解，因此寻找可以预测疗效的生物标志物至关重要。FAB分型系统通过髓系细胞分化状态来对AML患者进行分型，其是否可以作为基于VEN治疗方案的预测指标存在争议。在中国AML患者人群中，我们进行了这项单中心，真实世界的回顾性研究，以评估AML中单核细胞亚型和粒-单核细胞亚型对基于VEN治疗方案的疗效预测价值。

 

 

本研究回顾性分析了2019年1月1日至2022年9月8日在四川大学华西医院接受至少1剂VEN治疗（>7 d）的AML患者的临床特征、治疗信息和临床转归。根据FAB分型将患者分为两组：原始组(包括M0/M1/M2，简称PRI)和粒-单核细胞/单核细胞组(包括M4/M5，简称M/M)。1个周期VEN治疗后，根据2017年欧洲白血病网络(European Leukemia Net)反应标准判定患者对VEN治疗的反应。总反应率(ORR)定义为CR、CRi、PR的组合。计算从使用VEN第1天至患者死亡或随访结束的总生存(OS)时间。

 

 

本研究共纳入267名患者，初诊患者162例(M/M组69例;PRI组93例)，复发/难治患者85例(M/M组44例;PRI组41例)。新初诊患者中M/M组ORR为63.77%，PRI为ORR是84.95%(P=0.018)。在复发/难治性患者中，M/M组ORR为40.91%，PRI组68.29%(P=0.0114，图1)。此外，我们使用单变量Logistic回归分析确定了以下几种预测所有患者的治疗反应的显著因素：(i)FAB分型为M/M亚型，(ii)既往诊断过MDS/MPN，(iii)IDH1/IDH2突变，(iv)复发/难治性事件，(v)输血需求，(vi)TP53突变。在多因素分析中，M/M亚型和MDS/MPN也有成为独立预测因素的趋势。通过单因素COX回归分析，我们确定了所有患者的显著危险因素(i)FAB分型M/M亚型，(ii)根据2022年ELN分型确定的高危AML，(iii)CEBPA突变，(iv)TP53突变。在多变量分析中，M/M亚型和TP53也有成为独立预测因素的趋势(表1)。PRI组的总生存期显著长于M/M组(中位总生存期：621天vs.266天，风险比0.56，95%CI:0.39~0.80，P=0.0011)。我们比较了不同疾病状态的患者总生存率：在初诊患者中，PRI组的OS仍显著长于M/M组(中位OS:初诊患者:1124天vs.295天，HR:0.47，95%CI:0.24~0.83，P=0.0017;难治/复发患者:204天vs 266天，HR 0.68:95%CI:0.45~1.97，P=0.72)。

 

表1.患者和疾病特征

 

图1.不同组别中患者对维奈克拉治疗的效果

 

 

我们的研究表明，VEN的疗效可能取决于AML的分型，PRI患者更敏感，M/M患者更耐药，尤其是在初诊患者中。既往研究发现，具有单核/红系/巨核系分化的AML细胞在体外对BCL-2抑制剂的敏感性较低，提示AML的分化阶段可能影响其对BCL-2抑制剂的敏感性。这可能是由于在细胞分化过程中MCL1家族表达增加而BCL2家族表达减少。综上所述，在接受基于VEN治疗方案的AML患者中，M/M亚型可能预测治疗耐药和更差的预后。

 

 

 

刘霆教授：维奈克拉(Venetoclax)是一种具有高亲和性靶向肿瘤细胞凋亡独特作用机制的口服bcl-2抑制剂，已被广泛应用于急性髓系白血病(AML)患者，但有相当大比例的AML患者无法获得缓解。本研究通过分析真实世界的患者的临床特征、治疗信息和临床转归，证明了在接受维奈克拉治疗的AML患者中，粒单核细胞/单核细胞亚型的患者更容易对维奈克拉耐药，且面临着更差的预后，为维奈克拉的在AML患者中的使用提供了重要指导。

 

#3

Myeloablative Fractionated Busulfan Conditioning Regimen with Chidamide in Patients with AML/MDS Less Than Complete Remission

中文标题：西达本胺联合拆分白消安清髓性预处理方案治疗未完全缓解的AML/MDS患者

摘要代码：POSTER#4906

第一作者：徐娟

通讯作者：季杰

 

 

移植前白血病负荷显著影响AML和MDS患者的复发和长期生存。据报道，延长白消安给药时间是一种毒性较低和可联合西达本胺等表观遗传药物的安全的清髓性选择，可能与预处理化疗具有协同作用，并可能进一步控制疾病。同时，拆分的白消安可对肿瘤细胞起到预激作用，能增强肿瘤细胞对后续预处理敏感性。在此，我们报告了西达本胺联合拆分白消安预处理方案对移植前未能清除白血病细胞的AML或MDS患者的安全性和初步疗效。

 

 

研究招募了至少接受过一线标准治疗的仍存在残留白血病细胞或活动性疾病的AML或MDS患者。入组患者在两周内接受了总剂量为12.8 mg/kg的白消安治疗，其中前两剂白消安（每剂1.4mg/kg，静脉注射）在-14天和-13天给药，其余白消安在-7天至-4天给药。氟达拉滨和阿糖胞苷在-7天至-3天给药。从-14天到+3天，给予西达本胺30 mg，每周2次。外周干细胞移植来源于人类白细胞抗原（HLA）相合的同胞供者（MSD）、相合的非血缘供者（MUD）或单倍体相合的供者（HID）。移植后急性移植物抗宿主病（GVHD）的预防方案包括在+3至+4天使用环磷酰胺，在+5天开始使用环孢素。对于HID移植受者，从+5天到+35天添加霉酚酸酯。随访检查安排在移植后+1、+2、+3、+4、+6、+9、+12、+18和+24个月。在这项试验中，未给予预防性的供体淋巴细胞输注。

 

 

本研究共纳入26例患者，包括新诊断AML（19例）、MDS继发AML（4例）或MDS伴原始细胞增多2型（MDS-EB2，3例），中位年龄48岁（23-65岁）。患者和疾病特征见表1。根据欧洲白血病网风险分层，19例患者存在不良风险核型，接受了MSD（n=7）、MUD（n=2）或HID（n=17）移植。移植前检测显示，14例患者有MRD（n=14，骨髓中原始细胞<5%），12例患者有活动性疾病（原始细胞≥5%，其中4例原始细胞≥20%）。移植前白血病细胞的中位数为7.5%。所有患者均成功完成预处理。中性粒细胞和血小板移植成功的中位时间分别为移植后13天（11-18天）和16天（11-53天）。所有患者在第30天达到微小残留病灶（MRD）阴性，供体完全嵌合。Ⅱ-Ⅳ级和Ⅲ-Ⅳ级急性GVHD累计发生率分别为12.5%和5.3%。中位随访13个月（2-45.5个月），估计1年无进展生存（PFS）和总生存（OS）率分别为59.1%和69.0%（图1A）。对于MRD阳性或活动性疾病的患者，估计1年PFS率分别为77.1%和45.5%（图1B），估计1年OS率分别为87.5%和63.6%（图1C）。3例完全缓解（CR）患者在移植后5.8、6.9和11.5个月死于肺部感染（2例感染COVID-19，1例感染巨细胞病毒）。移植后6个月和1年的非复发死亡率分别为4.8%和16.3%（图1D）。

 

表1.患者和疾病特征

 

图1患者PFS、OS和非复发死亡率

 

 

拆分白消安的清髓性预处理方案联合西达本胺可提高急性白血病和MDS患者的生存优势且耐受性良好。

 

 

 

刘霆教授：移植前白血病负荷会显著影响急性髓细胞白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者移植后的复发率和长期生存情况。预处理方案的选择往往对异基因造血干细胞移植受者的临床结局起决定性作用。延长白消安给药时间可对肿瘤细胞起到预激作用，能增强肿瘤细胞对后续预处理敏感性，表观遗传药物可能与预处理化疗具有协同作用，本研究对未达到完全缓解的AML/MDS患者采用西达本胺联合拆分白消安的预处理方案进行异基因造血干细胞移植，结果证明可以提高AML/MDS患者的生存且耐受性良好，特别是对移植前未能清除白血病细胞的患者，可能是一个重要的预处理方案选择。