编者按：抗体偶联药物（ADC）因其独特的结构设计兼具靶向药物的精准治疗特点和细胞毒药物的强效抗肿瘤特点，被誉为“魔法子弹”。目前已有三种ADC获批应用于乳腺癌领域，为患者的生存时间带来了极大改善。然而由于不同ADC的结构设计不同，其不良反应谱也有极大差异，尤其是间质性肺病（ILD）具有较大危害，亟需重点关注。因此本文总览ADC不良反应图谱，为乳腺癌患者保驾护航。

 

 

ADC由单克隆抗体和细胞毒药物载荷通过连接子结合而成，兼具精准的靶向能力和强效的细胞毒杀伤作用，是实现对肿瘤细胞精准高效杀灭的新型靶向药物，被誉为“魔法子弹”。ADC的主要作用机制是通过单克隆抗体部分与肿瘤细胞的靶点精准结合，在被肿瘤细胞内化后，细胞毒载荷部分发挥强效的抗肿瘤作用。

 

目前在乳腺癌领域，美国FDA和我国均批准了戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）、德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）、和恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine，T-DM1）三种ADC。由于靶点及结构的不同，三者获批的适应症以及不良反应谱也不完全一致。在全球范围，SG目前主要用于二线及以上治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC）；T-DXd则主要针对HER2阳性、HER2低表达晚期乳腺癌的二线及以上治疗；T-DM1则用于早期HER2阳性乳腺癌的强化辅助治疗或晚期HER2阳性乳腺癌的二线及其后治疗。

 

乳腺癌已获批ADC一览^[1]

 

在不良反应谱方面，三者的表现也存在较大差异。SG常见的不良反应为血液毒性、恶心呕吐、腹泻等，其中≥3级不良反应以中性粒细胞减少、腹泻为主，美国食品药品监督管理局（FDA）对此予以黑框警告。T-DXd常见不良反应也以恶心呕吐、腹泻、血液毒性为主，而其≥3级不良反应则以中性粒细胞减少常见，FDA则对其可能导致的间质性肺病（ILD）和胚胎-胎儿毒性予以黑框警告。T-DM1不良反应的反应谱在三者中最广，最常见的为肝毒性、血液毒性、恶心呕吐，其中≥3级不良反应主要为血小板减少、肝毒性，FDA对其可能导致的肝毒性、心脏毒性和胚胎-胎儿毒性予以黑框警告。

 

乳腺癌已获批ADC药物的不良反应谱^[2]

 

 

ILD是T-DXd的典型不良反应，其相关ILD死亡率约为1.7%~2.2%，且在联合免疫治疗的前提下，ILD发生率可达23.5%^[3]。在对多项T-DXd研究、共879例患者的综合分析中发现，首次发生ILD事件的中位时间为5.5个月，139例（15.8%）患者存在ILD，其中108例为1~2级事件，21例为5级事件^[4]。

 

ILD是一组由各种原因导致肺部炎症和(或)纤维化的异质性疾病，不仅破坏间质床，还改变实质(肺泡、肺泡管和细支气管)，并发症包括缺氧恶化、心血管疾病、肺高压及感染，甚至会导致死亡，是ADC药物中非常值得警惕的不良反应。目前普遍认为ILD的发生与ADC抗体部分或载药部分相关。在抗体部分，ADC可以通过其Fc结构域与非恶性肿瘤细胞等表达的FcγRs相互作用导致毒性，如具高表达FcγR的肺泡巨噬细胞吞噬T-DXd后可能导致间质性肺病（ILD）的发生^[1]。在载药部分，现已发现含DXd的其他ADC药物也可能发生ILD，如ICARUS-BREAST 01研究显示patritumab deruxtecan(HER3-DXd)相关ILD发生率约为1.8%^[5]，其在治疗NSCLC时，ILD的发生率约为5%^[6]；另外TROPION-Breast01研究显示，Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd;DS-1062)治疗乳腺癌时约有3%的患者出现ILD^[7]，从而提示了DXd导致ILD的可能。

 

我国徐兵河院士牵头制定的《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》^[2]在推荐意见中指出：“在T-DXd和T-DM1治疗期间，应监测并及时评估呼吸道症状、体征以及影像学相对于基线期的变化，并告知患者可能的风险以及出现症状和立即报告的必要性。”并强调接受ADC治疗的患者若确诊为ILD或非感染性肺炎，应及时调整剂量或停药，考虑立即开始糖皮质激素治疗并请相应科室会诊。

 

《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》ADC治疗相关ILD或非感染性肺炎的常规对症处理流程^[2]

 

T-DM1的代表性不良反应为肝毒性和血小板减少。在肝毒性方面，T-DM1主要表现为ALT、AST升高。T-DM1可能会导致55%-82%出现ALT升高，≥3级ALT升高比例约为0.7%-5.2%；还可能会导致79%-98%的患者出现AST升高，≥3级的AST升高比例约为0.8%-7.5%^[8]。目前T-DM1导致肝毒机制包括HER2路径依赖的肝细胞损伤通过促炎性细胞因子进一步加强，以及DM1与细胞骨架相关蛋白5（CKAP5）在肝细胞表面结合，引起细胞膜受损、钙离子内流以及微管网络失调等，DM1的非特异性作用也会导致转氨酶升高^[9，10]。《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》建议在开始T-DM1治疗后，应积极监测肝功能，警惕门脉高压或肝硬化病变。若患者出现任何级别肝脏结节再生性增生，均应终止T-DM1治疗；且若西环线药物诱导的肝损伤，在排除其他病因后，也应永久终止治疗^[2]。

 

ADC相关药物性肝损伤治疗流程^[11]

 

在血小板减少方面，T-DM1治疗1年内亚裔人群出现≥3级血小板减少的概率为40%^[12]。其可能发生的机制为T-DM1的Fc结构域与巨核细胞表面FcγRIIa相互作用内化，并在巨核细胞内裂解释放DM1破坏了血小板前驱细胞^[13，14]。另外巨核细胞的非靶点依赖性胞饮作用也会使T-DM1抑制其分化，造成血小板减少^[15]。《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》建议在每次给药之前应监测血小板计数。绝大多数血小板减少可以在减量或停药后恢复，也可根据患者指征采用重组人白介素-11（rhIL-11）、重组人血小板生成素（rhTPO）或血小板生成激动剂（TPO-RA）预防或治疗^[2]。

 

《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》ADC治疗相关血小板减少的常规对症处理流程[2]

 

 

继T-DM1、T-DXd之后，SG是乳腺癌领域获批的第三个ADC，其获批主要源于Ⅲ期ASCENT研究^[16]。该研究的安全性分析结果显示，SG组（n=258例）和医生选择的化疗方案组（TPC）相比，SG最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞减少（51%vs 33%）、白细胞减少（8%vs 5%）、腹泻（11%vs＜1%）、贫血（8%vs 5%）、发热性中性粒细胞减少（6%vs 2%）^[17]。上述不良事件为肿瘤治疗过程中的常见不良事件，临床处理手段比较成熟。如腹泻并非ADC类药物的特异性不良反应，≥3级的发生率仅为11%。SG导致腹泻的机制可能与SN-38在肠粘膜内累积相关^[18]，可通过及时监测并对症补液、补充电解质、洛哌丁胺等止泻治疗即可有效控制。SG≥3级中性粒细胞减少的至首次发生中位时间为17天，中位持续时间约为8天^[16]，同样可能与SN-38暴露相关，可考虑使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)予以二级预防^[19]。SG其他≥3级不良事件还有恶心呕吐、疲乏、脱发、食欲下降、神经系统疾病等，发生率均小于3%，临床处理相对成熟^[19]。

 

SG临床应用安全可控，不良反应管理较为成熟，患者依从性较好。在ASCENT研究中，SG组与化疗组的停药率相似（≤3%vs≤3%），戈沙妥珠单抗组的剂量降低率较化疗组有更低的趋势（22%vs 26%）^[20]。

 

ASCENT研究中SG组与化疗组的减量与停药发生率

 

在SG取得良好的安全性表现以及患者依从性的基础上，还为患者带来了更加优秀的治疗体验。2021年ESMO大会报道的ASCENT研究健康相关生活质量（HRQoL）结果显示，戈沙妥珠单抗组相较于化疗组可显著改善HRQoL。戈沙妥珠单抗对患者的整体健康状况指数（GHS）、躯体、情绪、疲劳、疼痛、呼吸困难、失眠等症状均相较化疗有显著改善^[21]。

 

从药物机制以及相关临床试验的安全结果来看，SG最常见的毒副作用是血液学毒性（如中性粒细胞减少、贫血）和消化道毒性（如腹泻）。在临床应用中患者的整体的耐受性良好，一般无需特殊处理或对症处理即可缓解，并能为患者带来更优的治疗体验，对改善患者生活质量有积极意义。

 

综上可见，作为肿瘤治疗发展最快的领域之一，ADC为乳腺癌的治疗带来了许多惊喜。目前已有三种ADC获得批准用于治疗乳腺癌，在其发挥精准、强效的抗肿瘤作用时，其常见不良反应也需要及时关注，做到早期发现、精准评估、及时干预，从而保障患者的生活质量，延长患者的生存时间。

 

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[21]257P-Health-related quality of life(HRQoL)in the ASCENT study of sacituzumab govitecan(SG)in metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC).ESMO 2021