EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）在EGFR-TKI治疗耐药后的治疗选择仍是临床上未被满足的需求，尤其是系统性进展患者的治疗选择仍需继续探索。2023年世界肺癌大会（WCLC）发布的ILLUMINATE试验在EGFR-TKI耐药后患者中探索了以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的联合治疗策略（摘要号OA09.04）。
EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）在EGFR-TKI治疗耐药后的治疗选择仍是临床上未被满足的需求，尤其是系统性进展患者的治疗选择仍需继续探索。2023年世界肺癌大会（WCLC）发布的ILLUMINATE试验在EGFR-TKI耐药后患者中探索了以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的联合治疗策略（摘要号OA09.04）。
OA09.04-ILLUMINATE: Efficacy and Safety of Durvalumab-Tremelimumab and Chemotherapy in EGFR Mutant NSCLC Following Progression on EGFR Inhibitors
ILLUMINATE试验：EGFR抑制剂治疗进展后，度伐利尤单抗-替西木单抗和化疗治疗EGFR突变型NSCLC的疗效和安全性
II期ILLUMINATE研究旨在确定在EGFR-TKIs治疗进展后的转移性EGFR突变肺癌患者中，双ICI疗法（度伐利尤单抗和tremelimumab）联合铂-培美曲塞化疗的疗效和耐受性。这项国际性、非比较性、双队列研究从澳大利亚的10个研究机构和中国台湾的6个研究机构招募了患者，分配到研究队列1（T790M阴性）或队列2（T790M阳性；三代EGFR-TKI治疗后病情进展）。受试者每3周接受度伐利尤单抗1500mg和tremelimumab 75mg联合铂-培美曲塞化疗（共4个周期），然后每4周接受度伐利尤单抗1500mg和培美曲塞500mg/m2维持治疗，直至疾病进展或对治疗不耐受。主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、12个月的无进展生存期率（PFS 12）和不良事件（AEs）。
研究设计
主要结果
2019年4月至2022年11月期间，共有100名受试者参加了研究，每个研究队列各50人。大多数受试者为女性（64人，占64%），PS评分为1的患者占51%，患者的中位年龄为60岁（32-77岁）。大多数为亚洲人（77%），从不吸烟（73%）。57%的肿瘤中检测到EGFR 19外显子缺失，42%的肿瘤中检测到外显子21 L858R突变，PD-L1表达≥50的患者占12%。
表1. 患者基线特征
中位随访22个月（四分位间范围15-31个月）后，队列1和队列2的ORR分别为15/48（31%，95%CI: 20-45）和10/48（21%，95%CI: 12-34）。
主要终点ORR
队列1的中位PFS（mPFS）为6.5个月，12个月PFS率为35%。队列2的mPFS为4.9个月，12个月PFS率为13%。
不同T790M状态和PD-L1表达患者的PFS
以PD-L1表达水平进行分层，在队列1可评估PD-L1患者中，肿瘤PD-L1＜50%患者的mPFS为4.8个月，PD-L1≥50%患者为13.1个月；队列2肿瘤PD-L1＜50%患者的PFS优于PD-L1≥50%的肿瘤（mPFS 12.5个月 vs 4.9个月）。在每个研究队列中，携带19号外显子缺失与21号外显子L858R患者的mPFS无明显差异。
没有5级免疫相关不良反应。17例（17%）患者报告了3-4级免疫相关不良反应（irAE），包括结肠炎（8%）、肝炎（4%）、肾上腺功能不全（2%）和肺炎（1%）。6例（6%）患者因出现虹膜AE而停止了研究治疗。两组患者的3-4级irAE发生率无明显差异（10% vs 18%，P=0.40）。
不良事件
研究得出结论，对于经EGFR-TKI治疗进展的晚期EGFR突变NSCLC患者，在化疗基础上联用度伐利尤单抗和tremelimumab带来了一定程度的抗肿瘤活性，尤其是在EGFR T790M阴性肿瘤中的ORR和PFS数据略高，其安全性与晚期肺癌化疗免疫疗法的已知AE一致。
姚煜教授点评
目前对于EGFR-TKI耐药后患者已经有多项以免疫治疗为基础的临床研究数据，包括ICI联合化疗和抗血管生成治疗、ICI联合化疗，双免联合治疗等，有的为阳性结果有的为阴性结果。ILLUMINATE这项研究结果表明，对于EGFR-TKI耐药后T790M阴性的患者，使用度伐利尤单抗和tremelimumab联合化疗mPFS为6.5个月，12个月PFS率为35%，安全性与晚期肺癌免疫联合化疗AE基本一致，因此对于这部分患者未来也可以考虑双免治疗的模式。基于PD-L1表达情况分层数据显示PD-L1≥50%和PD-L1＜50%患者的mPFS分别为12.5个月 vs 4.9个月。在T790M阳性患者中，PD-L1＜50%患者的mPFS优于PD-L1≥50%患者（mPFS 12.5个月 vs 4.9个月），这与既往我们认为的PD-L1高表达患者更能够从免疫治疗中获益有一些出入。ILLUMINATE研究中可评估PD-L1表达患者的样本量很低，PD-L1的表达情况与疗效的关系需要更大样本量的数据来验证；EGFR-TKI耐药后肿瘤免疫微环境会发生变化，PD-L1的表达情况是否能够指导免疫治疗的疗效仍需更多的研究来证实。
总体而言，以ICI为基础的联合治疗策略为EGFR-TKI耐药后患者提供了新的治疗方案，期待有更多的数据能进一步指导临床实践，比如基于biomarker来选择免疫治疗获益人群、如何平衡联合治疗的疗效和安全性、如何选择ICI联合的模式等，都是我们未来需要探索的方向。
姚煜 教授
西安交通大学第一附属医院
肿瘤内科主任 主任医师 博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中华肿瘤学会姑息治疗学组副组长
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
国家肿瘤质控中心抗肿瘤监测专委会委员
中国健康促进基金会肺癌专委会主任委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
CACA黑色素瘤专委会副主任委员
CSCO肺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委
JCO中文编委
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