会议要点:

　　1、晚期NSCLC个体化诊疗规范更新要点为“精确的分子病理诊断+合理的靶向治疗”

　　2、专家讨论：精准诊断配合合理治疗推动晚期肺癌患者长期生存

　　3、主持专家小结

　　2015年4月12日在北京第九届中国老年肿瘤学大会上，聚焦肺癌个体化治疗- ALK阳性NSCLC专场会议圆满召开。会议云集了多位全国各地著名三甲专科医院和综合医院的肺癌临床专家和病理学专家。会议讲者通过文献回顾、专家讨论等形式，探讨了晚期NSCLC个体化诊疗的规范、分子诊断方法解读、治疗策略。会议内容精彩纷呈，会场座无虚席，参会代表频频拍照讲者讲课内容，表现出对学术内容的热切关注。

　　1、晚期NSCLC个体化诊疗的规范化

　　卫生部北京医院肿瘤内科主任程刚教授指出，“精确的分子病理诊断+合理的靶向治疗”，才能最大限度延长晚期NSCLC患者的生存期。程刚教授解读了《原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》靶向个体化诊疗策略的更新点，具体如下：

　　①规范诊断：病理诊断报告需包含分子病理结果，标准NSCLC诊断需尽可能注明EGFR & ALK基因状态。

　　②常规检测：对于晚期NSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时，常规进行表皮生长因子（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）等基因突变检测（特殊情况除外）。

　　③“先检测，后治疗”：IV期NSCLC在开始治疗前，应先获取肿瘤组织进行EGFR和ALK基因的检测，根据EGFR和ALK基因状态制定相应的治疗策略。“先检测（组织学标本、细胞学标本），后治疗”。

　　④常规一线治疗推荐：EGFR基因敏感突变的IV期NSCLC，推荐EGFR-TKI一线治疗。ALK融合基因阳性NSCLC患者治疗机会宝贵，应一线推荐克唑替尼，以尽快获得肿瘤缓解，建立患者接受治疗的信心！

　　大型回顾性研究显示，对于晚期ALK阳性NSCLC患者：合理的靶向治疗模式（先克唑替尼，PD后继续克唑替尼，再次PD使用二代ALK抑制剂）使晚期ALK阳性患者中位OS 为49.4个月，印证了LCMC4.3年的结果（AT Shaw， et al. CCR， 2015）。

图1. 合理的靶向治疗使ALK阳性患者中位OS达49.4个月

　　2、NSCLC驱动基因分子诊断方法解读

　　北京肿瘤医院病理科林冬梅主任医师指出，靶向药物持续出现，凸显分子病理学诊断的重要性，NSCLC分子分型与治疗决策密切相关。其中，病理组织学诊断与分子诊断同等重要。

　　①ALK阳性NSCLC公认的诊断方法包括Ventana IHC、Amoy RT-PCR、Abbott FISH，这三种方法也得到CFDA（中国国家药监局）的认可。

　　常规IHC可以作为ALK阳性NSCLC的初筛手段，建议以上三种方法中的任意一种进行验证。

图2. 中国ALK阳性非小细胞肺癌诊断流程图

　　②在NSCLC低频驱动基因检测方面，晚期NSCLC患者IHC方法检测c-Met过表达，给予克唑替尼治疗，显示克唑替尼在c-Met基因扩增型NSCLC患者中呈现了抗肿瘤活性；c-Met过表达可作为原发肿瘤的预后标志物；在预测c-Met抑制剂疗效方面，IHC检测似乎优于FISH（Yang et al. 2014 ESMO， 198P）。

　　③多重/下一代测序技术（NGS）的广泛应用，及时、全面地指导患者个体化治疗，实现组织利用及患者获益最大化。数字PCR高敏方法检测血浆cfDNA、CTC等液态活检标本，实现无创、定量、动态检测，作为组织检测的有效补充。

　　3、ALK阳性晚期NSCLC治疗的最新数据

　　第三军医大学新桥医院朱波教授解读了NSCLC治疗的最新数据。四大临床研究（PROFILE 1001、PROFILE 1005、PROFILE 1007、PROFILE 1014）重复证明了克唑替尼治疗ALK融合基因阳性NSCLC的疗效（图3）。PROFILE 1014研究证实，ALK阳性NSCLC一线治疗药物克唑替尼的起效快，缓解持续时间是化疗的两倍（图4）；克唑替尼一线治疗，总体生活质量和功能模块（QLQ-C30）可获得迅速缓解。[1]三大临床指南推荐ALK阳性患者采用克唑替尼一线治疗，以使患者尽早获得最佳疗效（ORR：74%，PFS：10.9个月，中位缓解时间6周）。

图3. 四大临床研究重复证明克唑替尼疗效

图4. PROFILE 1014研究结果

　　4、晚期ALK阳性NSCLC长期生存的启示

　　首都医科大学附属北京胸科医院的张树才教授回顾了NSCLC研究数据，指出为了实现晚期NSCLC的长期生存，要重视多种有效药物的合理安排、靶向治疗的评估体系、肿瘤异质性。

　　①讲者推荐了ALK阳性NSCLC患者的全程管理策略（图5）。

图5. ALK阳性NSCLC患者的全程管理策略

　　②RECIST是为了化疗量身定做的评估体系，未必适合靶向药物，2014 ASCO指南推荐，“EGFR-TKI与ALK-TKI治疗RECIST首次进展后”均需持续治疗。[2]

　　③ 驱动基因继发性突变、基因拷贝数增加、旁路的激活是耐药的机制。需针对耐药机制制定后续治疗策略。

　　④精确诊断+合理治疗，可使晚期ALK阳性NSCLC患者的OS将向慢性病靠拢。LCMC指出ALK阳性肺癌患者的中位生存期为4.3年。

　　5、NSCLC免疫治疗进展

　　复旦大学附属肿瘤医院罗志国教授回顾了免疫治疗的发展历史，免疫治疗的新进展。Pembrolizumab（MK3475）为一种人源化IgG4、高亲和性抗PD-1阻断抗体，其疗效在Ib期KEYNOTE-001研究中得到证实：PD-L1高表达的肿瘤提高缓解率（37%）、PFS（HR = 0.52）、和OS（HR = 0.59）。

　　6、EGFR与ALK双突变研究概览

　　中国医学科学院肿瘤医院王子平教授指出，5-15% ALK阳性患者为合并EGFR突变，双突变率可能与检测方法的敏感性相关。亚裔患者的双突变研究（2014 CCR）[3]提示：18.6% ALK阳性患者合并EGFR突变；3.9%的EGFR突变患者合并ALK融合。EGFR & ALK双突变患者目前无确切治疗方案推荐，EGFR-TKIs与克唑替尼可能均有效[4]。

　　二、专家讨论：精准诊断配合合理治疗推动晚期肺癌患者长期生存

　　讨论部分由张树才教授主持，参与者有乌麟教授、罗志国教授、王子平教授、林冬梅教授、朱波教授。（讨论现场图片）核心信息如下：

　　1、RECIST评估体系是否是靶向治疗的用药和停用标准：朱波教授等认为，靶向治疗还没有科学、合理的体系，甚至落后于免疫治疗评价体系，需要进一步完善。克唑替尼作为ALK阳性NSCLC患者一线用药，其二线治疗依然有很好治疗选择。

　　2、专家们讨论了临床上标本较小的体液诊断的意义，肺癌患者胸水诊断能否指导临床用药。

　　3、探讨了新版肺癌诊疗指南推荐的“先检测、后治疗”如何实现。

　　三、小结

　　主持专家程刚教授对会议的内容进行小结如下：

　　1、靶向药物越来越多地介入NSCLC治疗，要求NSCLC靶向治疗规范化，靶向药物是针对不同驱动基因进行治疗，实现NSCLC规范化治疗，需要“精确检测后选择合适治疗”。

　　2、精确诊断不仅包括组织学分类、还包括分子检测分型，应常规检测EGFR&ALK基因状态，指导临床治疗；在检测方法学方面，可指导治疗的ALK检测方法包括RT-PCR、Ventana IHC、FISH，这些都是CFDA认可的检测方法。

　　3、推荐EGFR基因突变患者选择EGFR-TKI一线治疗；而ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗，其结果优于标准化疗。

　　4、对于克唑替尼耐药后ALK阳性NSCLC患者的治疗，应再次检测驱动基因，选择相应的针对性药物治疗；若没有发现耐药驱动基因则可选择化疗。

　　5、目前诸多研究显示免疫治疗是一种有潜力的治疗方式。免疫治疗不直接作用肿瘤细胞，而是通过改变肿瘤微环境杀伤肿瘤细胞。

　　6、亚裔患者的双突变研究（2014 CCR）[5]提示：18.6% ALK阳性患者合并EGFR突变；3.9%的EGFR突变患者合并ALK融合。EGFR & ALK双突变患者目前无确切治疗方案推荐，EGFR-TKIs与克唑替尼可能均有效[6]。

参考文献：

[1] Solomon BJ， et al. N Engl J Med 2014;371:2167−77. 

[2] Gerber DE， et al. Am Soc Clin OncolEduc Book. 2014:e353-65.

[3] Yang JJ，et al. Clin Cancer Res. 2014 Mar 1;20(5):1383-92.

[4] Ning Zhao， et al. Clinical Lung Cancer， 2014 .

[5] Yang JJ，et al. Clin Cancer Res. 2014 Mar 1;20(5):1383-92.

[6] Ning Zhao， et al. Clinical Lung Cancer， 2014 .