NATALEE是一项Ⅲ期试验，旨在评估瑞波西利联合内分泌治疗（ET）对于存在复发风险的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）早期乳腺癌（EBC）广泛患者人群的疗效。今年三月份，NATALEE研究中期分析达到主要终点。本届ASCO大会上，NATALEE研究首席研究员Dennis J.Slamon教授公布了NATALEE研究具体数据后，肿瘤瞭望特邀北京大学肿瘤医院李惠平教授、河南省肿瘤医院闫敏教授、中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授、郑州大学第一附属医院宗红教授在ASCO现场对研究数据进行了深度解读，并对CDK4/6抑制剂在早期HR+乳腺癌辅助治疗中的应用前景进行了展望。
编者按：NATALEE是一项Ⅲ期试验，旨在评估瑞波西利联合内分泌治疗（ET）对于存在复发风险的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）早期乳腺癌（EBC）广泛患者人群的疗效。今年三月份，NATALEE研究中期分析达到主要终点。本届ASCO大会上，NATALEE研究首席研究员Dennis J.Slamon教授公布了NATALEE研究具体数据后，肿瘤瞭望特邀北京大学肿瘤医院李惠平教授、河南省肿瘤医院闫敏教授、中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授、郑州大学第一附属医院宗红教授在ASCO现场对研究数据进行了深度解读，并对CDK4/6抑制剂在早期HR+乳腺癌辅助治疗中的应用前景进行了展望。
01
肿瘤瞭望：在早期HR+乳腺癌患者治疗领域，NATALEE研究取得了阳性结果。请您为我们分析一下，与PALLAS和monarchE两项研究入组人群相比，NATALEE研究入组人群有哪些特点？
李惠平教授：我认为NATALEE研究的入组人群更为早期，入组患者更为广泛，几乎涵盖了所有需要进行辅助治疗的乳腺癌患者（解剖学为ⅡA期——N0：Grade 2且高危[Ki67≥20%/Oncotype DX乳腺癌复发风险评分≥26分或其他高风险基因特征]，Grade3，N1；解剖学ⅡB期：N0或者N1；解剖学Ⅲ期：N0，N1，N2或N3），只有非常少的人群没有入组。
monarchE研究入组的患者分期相对较晚[队列1入组患者根据临床病理风险因素纳入，入组患者腋窝淋巴结（ALN）阳性≥4个，或阳性腋窝淋巴结数为1～3个且至少具有以下一种高风险特征：肿瘤组织学分级3级；原发性浸润性肿瘤≥5cm；队列2根据Ki-67纳入，入组患者1～3枚腋窝淋巴结阳性和中心实验室检测的Ki-67指数≥20%或组织学分级为3级且肿瘤≥5 cm]，患者的复发风险也相对较高。PALLAS研究入组人群介于两者之间（确诊1年内且辅助内分泌治疗6个月内的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-乳腺癌患者，并完成手术±化疗），但却得到了阴性结果。
根据三项研究入组人群特征及相关结果，个人认为，NATALEE研究长期结果人群获益几率更大，但我观察到NATALEE研究入组的Ⅲ期人群占到了60%，这也就意味着60%的人群与monarchE研究入组的患者相一致，这部分患者的三年随访获益结果是否与monarchE研相似，我认为还需要我们进行更详细的数据分析。
02
肿瘤瞭望：NATALEE研究瑞波西利的起始剂量（400mg）低于MBC批准的治疗剂量（600mg），而且疗程长达3年，您认为这样的研究设计有何用意？在您开展的临床试验中是否考虑过相关因素。
闫敏教授：最初看到试验设计的时候，对研究药物400mg的剂量还是有些疑问的，毕竟针对晚期乳腺癌的系列研究都是600mg。细想之下，就会发现这样的设计还是有它的独到之处。对于晚期乳腺癌患者而言，有转移病灶在，给予相对足量的药物治疗，很快就能看到疗效，如果不良反应较重，患者能够接受减量并继续治疗，而不是直接选择中断药物治疗。但早期乳腺癌患者术后是预防性治疗，如果初始不良反应太重，患者更可能选择中断治疗，而不是减量后继续治疗。NATALEE研究中瑞波西利选择起始剂量为400mg，计划用药3年，患者的耐受性更好、药物暴露的时间更长，对激素受体阳性这类相对惰性、复发转移相对较晚的亚型，更长的药物暴露时间可能对延缓复发转移更重要。
本届大会上，研究者对NATALEE研究中瑞波西利400mg与MONALEESA系列研究分析中瑞波西利600mg的安全性进行了比较。NATALEE研究中瑞波西利的主要不良反应为中性粒细胞减少和Q-T间期延长，与MONALEESA系列研究中起始剂量600mg的瑞波西利相比，显示了出较低的剂量毒性（≥3级中性粒细胞减少发生率：43.8%vs 60%；EGC Q-T间期延长发生率：0.2%vs 1.2%）。
对于长期接受辅助内分泌治疗的患者来说，相对低剂量的瑞波西利能使患者保持持续应用，患者药物的持续应用也有助于使其获得总生存获益。
03
肿瘤瞭望：NATALEE是瑞波西利扩展到HR+早期乳腺癌患者的关键临床试验，您认为这一研究结果的公布，对于早期HR+乳腺癌患者有何重要意义？
王晓稼教授：通过两位教授对NATALEE研究入组人群及其疗效安全数据的分享，我们对早期HR+乳腺癌患者应用CDK4/6抑制剂进行强化治疗有了更多的信心。
首先，当前几种CDK4/6抑制剂中，在NATALEE研究结果公布之前，我们就只看到了monarch E研究在早期乳腺癌患者辅助治疗中的数据（其获批的适应症人群也有条件限制），这表明早期HR+乳腺癌患者CDK4/6i辅助治疗的获益人群仍然存在争议。NATALEE研究阳性结果的公布，为我们带来了信心，也表明CDK4/6抑制剂是我们的最佳选择。值得一提的是，NATALEE研究中瑞波西利应用的剂量是晚期乳腺癌患者治疗获批剂量的2/3（400mg），但患者的治疗效果是不错的。
其次，从入组的患者人群来看，NATALEE研究入组的患者较为广泛，Ⅲ期人群占到了60%，为相对高危人群。在这些患者中，我们同样看了较好的治疗效果，说明对于HR+早期乳腺癌患者来说，实际上很多人群是需要进行强化的。这也提示我们，今后用CDK4/6抑制剂进行强化，其他的产品也是有机会的，可能会达到一样的治疗疗效。
04
肿瘤瞭望：CDK4/6抑制剂在早期HR+乳腺癌患者治疗领域不断进行着探索（monarchE、PALLAS、NATALEE），请您回顾相关研究，谈谈您是否看好CDK4/6抑制剂在早期HR+乳腺癌患者中的应用前景？
宗红教授：乳腺癌是全球最发病率最高的恶性肿瘤，其中超过90%的乳腺癌患者被诊断为早期乳腺癌，而HR+/HER2-乳腺癌则是最常见的乳腺癌亚型，约占所有新发病例的70%。尽管有标准的辅助疗法，但约三分之一的Ⅱ期患者和超过一半的Ⅲ期HR+/HER2-EBC患者会经历癌症复发。复发的风险会持续几十年，超过一半的乳腺癌复发发生在诊断后五年或更长时间。对于这些患者来说，除了标准的化疗和内分泌疗法外，目前没有其他的靶向治疗选择。
近年来CDK4/6抑制剂为该类患者带来了新的选择。国外目前共有3款用于乳腺癌治疗的CDK4/6抑制剂上市：哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利，在晚期乳腺癌治疗领域取得了非常优异的成绩的同时，我们也看到这三款CDK4/6抑制剂在EBC强化辅助治疗的持续探索。然而，不同CDK4/6抑制剂的强化辅助治疗结果不一致，例如PENELOPE-B研究和PALLAS研究中，哌柏西利联合内分泌辅助治疗并没有显著改善患者的IDFS获益，目前看到阳性结果是阿贝西利monarchE（5637例）研究及在ASCO上公布结果的瑞波西利NATALEE研究（5101例）。
三种CDK4/6抑制剂在辅助强化治疗背景下不同的研究结果，也促使我们进行更多的思考，如何选择合适的药物给患者带来更多的获益。目前推测导致研究结果的差异的因素包括入组的患者不同、药物机制的不同、治疗依从性不同、用药时长不同、随访时间不同。
入组的患者不同
PALLS研究未进行高危患者筛选，但入组以中高危患者为主，而且既往报道高危患者亚组也无获益。monarchE研究入组的患者人群相比于PALLAS研究入组的患者有更高的疾病复发风险。NATALEE研究纳入的患者相比于monarchE研究入组的患者人群更加广泛，包括淋巴结阴性的患者，亚组分析结果显示淋巴结阳性和Ⅲ期的患者相比于淋巴结阴性和Ⅱ期的患者获益更加显著，且2020年10月NATALEE研究修改了研究方案，纳入了更多Ⅱ期的高危患者。
药物机制的不同
虽然目前三种CDK4/6抑制剂尚无头对头的研究，不能通过跨试验比较得出疗效存在差异，但已经有基础研究结果表明不同CDK4/6抑制剂在药物作用机制上还是有所差异的，例如既往研究显示不同的CDK4/6抑制剂对CDK4和6的抑制效力是不同的，CDK4主要抑制乳腺癌细胞增殖，CDK6主要抑制骨髓细胞，增加血液学毒性。因此，不同的CDK4/6抑制剂药理上的不同是否会带来疗效和安全性上的差异，需要更多的研究证据。
治疗依从性不同
PALLAS研究中早期停药率（42%）远高于monarchE研究（16.6%）和NATALEE研究（19%），这可能是一个重要原因。药物毒性在辅助治疗中尤为重要。UNIRAD研究探索了依维莫司联合内分泌治疗在早期乳腺癌中的应用，结果显示依维莫司组与安慰剂组停药率分别为53.4%vs 22.3%。这强调了在早期乳腺癌患者中，长期在ET基础上加用药物时耐受性良好的重要性。此外，药物的剂量不同也会导致依从性的差异，NATALEE研究用的是400mg的治疗方案（低于推荐剂量600mg），患者可能耐受性更好，进而提高依从性。
用药时长不同
monarchE和PALLAS研究用的是2年CDK4/6抑制剂联合标准的内分泌治疗，NATALEE研究采用的是瑞波西利3年辅助治疗的方案。早期辅助CDK4/6抑制剂的用药时长尚无定论，期待后续有更多的研究进行相关的探索。
随访时间不同
monarchE随访15.5个月时的IDFS有3.5%的绝对获益，随着随访时间的延长，阿贝西利辅助治疗的获益幅度加深，4年IDFS率和DRFS率的绝对获益增加。NATALEE研究27.7个月的随访结果显示iDFS有显著改善，HR+/HER2-乳腺癌在2～3年时会有一个复发高峰，复发的风险会持续几十年，超过一半的乳腺癌复发发生在诊断后五年或更长时间，因此，可能需要更长的随访时间来得到比较成熟的证据。
目前而言，这些里程碑式的结果将从根本上改变Ⅱ期和Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者的治疗模式。这些患者需要新的、耐受性良好的治疗选择以防止其癌症复发。
李惠平教授
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任
主任医师，教授，博士生导师，医学博士
美国德克萨斯大学M.D.Anderson学习2年
中国女医师协会乳腺专业委员会主任委员
中国女医师协会临床肿瘤学专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国进展期乳腺癌共识指南共同组长和执笔人
中华医学会乳腺学组委员
亚洲乳腺癌协作组专家组成员（ABCCG）
闫敏教授
河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心副主任
主任医师医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员
河南生命关怀协会乳腺专业委员会副主任委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员
王晓稼教授
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）
中国科学院大学肿瘤医院党委委员兼院长助理，博士/博士生导师、主任医师
浙江省肿瘤智能诊断与分子技术重大疾病诊治技术研究中心副主任
国家卫健委合理用药专家组成员兼乳腺癌实践基地主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会成员
浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌专家委员会主委
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员、乳腺癌专业委员会候任主任委员
浙江省省免疫学会副理事长
浙江省转化医学学会副理事长兼精准医学分会会长
宗红教授
郑州大学第一附属医院
主任医师、教授
肿瘤科一病区主任
医学博士、硕士研究生导师
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员
河南省研究型医院学会分子肿瘤专业委员会主任委员
河南省抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
河南省医学会肿瘤医学分会会副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会委员
京公网安备 11010502033352号