编者按：FLT3突变是AML患者的预后不良因素，在复发/难治性(R/R)且存在FLT3突变的AML中，靶向于FLT3的治疗是改善疗效及生存的关键。Gilteritinib作为一种FLT3抑制剂，于2018年11月获批用于治疗FLT3突变型R/R AML，在既往的研究(ADMIRAL试验)中已经显示了，Gilteritinib能提高此类AML患者的缓解率和OS，但存在诸多的缺陷，有一定的说服力缺陷，为此Pierre-Yves Dumas教授等开展了一项研究，旨在真实世界中探讨Gilteritinib在既往接受过强化疗和米哚妥林治疗的复发/难治性FLT3突变AML患者中的疗效，该研究发表于leukemia期刊上，《肿瘤瞭望》特翻译整理该研究并邀请中国医学科学院血液学研究所血液病医院白血病诊疗中心魏辉教授对其进行点评解读。

 

FLT3-ITD突变是急性髓系白血病(AML)中较为常见的基因突变之一，其与AML的预后不良相关，同时也是重要的治疗靶点之一。在复发性AML患者中常存在FLT3-ITD突变，而在一线治疗中应用米哚妥林(midostaurin)则可降低AML复发率，这也表明FLT3-ITD靶向治疗是维持AML长期缓解的关键之一。在FLT3突变AML的治疗方面，第二代FLT3酪氨酸激酶抑制剂(TKI)出现之前，除外进入临床试验，目前并无针对于FLT3-ITD突变(+)的复发/难治性(R/R)AML的标准治疗方案，常用的治疗方案包括基于中剂量或高剂量阿糖胞苷(I/HDAC)的挽救性化疗，序贯应用降低强度的预处理化疗+异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)或最佳支持治疗(BAT)。

 

在ADMIRAL III期研究中显示，对于复发/难治性FLT3-ITD及FLT3-TKD突变的AML患者而言，gilteritinib单药治疗的疗效要优于对照组，并且显著改善了OS，中位OS分别为9.3个月（gilteritinib组）vs5.6个月（对照组），HR=0.64(95%CI:0.49~0.83)。另外，在治疗缓解率方面，gilteritinib组的复合完全缓解率(CRc)达到了54.3%，明显高于对照组的21.8%，即便除外接受异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)所带来的缓解，gilteritinib组的CRc也达到了26.3%，优于对照组的15.3%。正是基于该研究中gilteritinib显示出的良好疗效，gilteritinib单药在美国及欧洲被获批用于复发/难治性FLT3突变的AML患者治疗，目前也已成为FLT3突变R/R-AML患者的标准治疗。但需要指出的是，在ADMIRAL这项研究中仅有5.7%的患者在gilteritinib之前接受过米哚妥林治疗，而米哚妥林却是当前FLT3突变AML患者治疗的一线药物，因此ADMIRAL研究的代表性和说服力尚有一定的欠缺。基于此，Dumas教授等开展了该研究，旨在通过真实世界研究来评估和客观反映gilteritinib对于既往接受过强化疗和米哚妥林治疗的FLT3突变R/R-AML患者的疗效。

 

 

纳入2019年3月1日~2021年3月1日期间37个法国医疗中心接受gilteritinib治疗的167例(队列A)FLT3-ITD和/或TKD突变的AML患者，其中140例(队列B)接受gilteritinib单药治疗，67例(队列C)接受过强化疗+米哚妥林治疗，另外27例接受含gilteritinib在内的联合治疗。

 

在诊断时，队列A中有104例患者伴有FLT3-ITD突变(62.3%)，33例(19.8%)为FLT3-TKD突变，另有36例(21.6%)为FLT3突变野生型。

 

 

在队列A的167例患者中，153例(91.6%)患者既往接受了强化化疗(ICT)的一线治疗，其中54例(35.3%)接受以柔红霉素为基础的“3+7”方案；86例(56.2%)接受以去甲柔红霉素为基础的“3+7”方案；5例接受以GO单抗为基础的3+7方案；2例为CPX-351化疗；另有6例接受其他的强化化疗。需要指出的是，在队列A中有87例(56.9%)患者在强化疗基础上加用了米哚妥林；另外14例则接受了低甲基化药物(HMA)作为一线治疗，其中3例联合应用了米哚妥林治疗。

 

 

1.在治疗反应方面，队列A的153例接受强化化疗的患者中，125例(81.7%)患者在1~2个疗程后出现首次完全缓解(CR1/CRi1)；而接受低甲基化药物作为一线治疗的14例患者中，有3例(21.4%)达到完全缓解(CR/CRi)。

 

2.在复发率方面，队列A的167例患者中，128例(76.6%)出现了复发，其中108例为骨髓复发；18例为微小残留病灶(MRD)复发；2例为髓外复发。

 

队列B和C接受的一线治疗情况在此不做另外赘述，具体描述在下表中，基本与A组相似。

 

 

 

除外异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)所带来的缓解，在队列A的167例患者中，38例(24.4%)在接受治疗后达到完全缓解(CR/CRi)，41例(26.3%)达到复合完全缓解CRc(即CR+CRi+CRp)，51例(32.7%)达到客观缓解(ORR)。

 

在队列B中140例接受gilteritinib单药治疗的患者中，30例(23.1%)患者达到完全缓解(CR/CRi)，33例(25.4%)患者达到复合完全缓解(CRc)，40例(30.8%)患者达到客观缓解。需要指出的是，进行亚组分析发现，gilteritinib单药治疗对于队列B中的不同患者的疗效亦不相同，其中一线治疗后难治(n=22)的患者，接受gilteritinib单药治疗的CRc仅为5%；一线治疗后达完全缓解(CR/CRi)但6个月内出现首次复发的患者(n=32)，gilteritinib单药治疗的CRc为43.3%；一线治疗后达完全缓解(CR/CRi)且6个月之外再出现复发的患者(n=30)，gilteritinib单药治疗的CRc为33.3%；一线治疗后难治的患者(n=56)，gilteritinib单药治疗的CRc为18.9%。

 

在队列A、B和C中，分别有32例(19.2%)、25例(17.9%)和15例(22.4%)患者在gilteritinib后接受了异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)，CRc分别为21例（65.6%）、17例（68.0%）和11例（73.3%）

 

 

 

有89例(66.9%)患者因疗效不佳或死亡而停止gilteritinib治疗，而18例(13.5%)患者因Allo-HSCT而停止gilteritinib治疗，14例(10.6%)患者因其他原因停止治疗。下表中描述了≥3级血液学和非血液学不良事件。共有6例(4.3%)患者发生了分化综合征，1例(0.7%)患者发生了肿瘤溶解综合征。

 

 

另外有39例患者(28.3%)在gilteritinib治疗期间发生了严重的不良反应(SAE)，其中感染22例(56.4%)，出血1例(2.6%)，心血管疾病4例(10.3%)，肝脏疾病4例(10.3%)，分化综合征2例(5.2%)，SAE 6例(15.4%)。

 

 

1.该研究的中位随访时间为13.8个月，整体患者(队列A)的中位总体生存(mOS)为6.4个月(下图中A)，队列B(gilteritinib单药治疗)患者中位随访14.5个月，中位OS也为6.4个月(下图中B)；无复发生存(RFS)为9.8个月；无事件生存(EFS)则为3.9个月，12个月的RFS、EFS和OS分别为37.3%(95%CI:18.2~56.5)、23.6%(95%CI:16.5~31.5)和31.4%(95%CI:22.4~39.7)。

 

 

2.特别值得强调的是，队列C的67例患者是在R/R环境下接受gilteritinib治疗，且在一线治疗中接受过“强化化疗+米米哚妥林”治疗，中位随访14.5个月，中位EFS和OS分别为3.9个月和7.8个月，此外，12个月的EFS和OS分别为31.0%(95%CI:20.1~42.4)和38.3%(95%CI:26.0~50.4)，见下图。

 

 

3.对队列C患者进行亚组分析发现，较之于仅接受过3+7方案一线治疗的患者而言，接受“3+7+米哚妥林”一线治疗的患者，后续接受gilteritinib治疗带来OS相对更好，分别为6.4个月vs7.8个月；而FLT3-ITD突变的R/R-AML患者的生存结局亦有一定优势，OS分别为6.9个月(FLT3-ITD)vs6.3个月(FLT3-TKD)；EFS则分别为4.0个月(FLT3-ITD)vs2.6个月(FLT3-TKD)。

 

 

在这项研究中，我们客观反映了FLT3突变的复发/难治(R/R)AML患者接受gilteritinib治疗在现实世界中的有效性和安全性，特别是对于以前接受过强化化疗和米哚妥林治疗的AML患者。与ADMIRAL研究相比较，该研究的ECOG≥2(83.6%vs16.6%)及FLT3-TKD突变(21.5%vs8.5%)比例更高，而原发性诱导失败(15.0%vs40.0%)率则更低，换言之，本研究中的FLT3突变的R/R-AML患者一般状况更差，而原发诱导治疗失败率却更低。

 

尽管与ADMIRAL研究存在上述差异，但该研究的队列B中140例患者接受gilteritinib单药治疗的CRc为25.4%，与ADMIRAL研究gilteritinib组的26.3%相差并不大。在OS方面，该研究的中位OS为6.4个月，要差于ADMIRAL研究的9.3个月；1年OS则分别为31.4%vs37.3%(ADMIRAL研究)，这可能与患者的基线水平差异有关。安全性方面，该研究的≥3级的贫血发生率为40%，这与ADMIRAL研究基本相似；但血小板减少发生率则为ADMIRAL研究的2倍之多，QT间期延长的发生率仍非常低，较为罕见。

 

该研究虽依然存在选择偏倚等缺陷，但已经能够在一定程度上表明，尽管基因突变和骨髓微环境改变能使得AML细胞对于gilteritinib的治疗活性降低，这阻止了FLT3-TKI作为单一药物用于FLT3突变AML患者的治疗，但gilteritinib可作为此类患者的重要治疗支柱，其与强化化疗、低甲基化药物及其他药物联合治疗能显著改善患者的生存。

 

 

魏辉教授：FLT3突变是急性髓系白血病(AML)中极为常见的基因突变之一，大约发生于三分之一的AML患者当中，尤其是FLT3-ITD突变多见，目前国内外指南均将其划归为AML预后不良的因素。当前，已有多种FLT3抑制剂获批上市，包括国际上的米哚妥林(midostaurin)及本研究提及的吉瑞替尼(gilteritinib)，在国内还会应用索拉非尼(sorafenib)来治疗FLT3突变的AML患者。吉瑞替尼在国内已经获批上市，而在其上市之时，诸如米哚妥林、索拉非尼等FLT3抑制剂应用并不广泛，因此入组吉瑞替尼临床试验的复发/难治急性髓系白血病(R/R-AML)患者在既往几乎均未接受过米哚妥林治疗，但问题则在于，米哚妥林目前在国际上是应用非常普遍的FLT3抑制剂，所以会产生一个疑问：既往已经接受过米哚妥林或索拉非尼等FLT3抑制剂治疗的R/R-AML患者，再接受吉瑞替尼治疗是否仍会有较好的疗效?

 

该研究是一项回顾性研究，共入组167例R/R-AML患者，其中140例接受了吉瑞替尼单药治疗，67例R/R-AML患者在既往暴露过米哚妥林和“3+7”方案化疗，结果显示，即便既往暴露过上述治疗，在复发/难治的状态下接受吉瑞替尼治疗仍可获得与既往未接受米哚妥林治疗AML患者相似的缓解率，接受吉瑞替尼单药治疗的140例患者的客观缓解率(ORR)为30.8%，而既往暴露过米哚妥林治疗AML患者的ORR则为34%，中位生存(OS）分别为6.4个月vs7.8个月。因此该研究表明，既往暴露过米哚妥林或强化疗的复发/难治AML患者，仍然可以选择FLT3抑制剂吉瑞替尼单药治疗，获得的缓解率仍不亚于未接受过米哚妥林的患者，从真实世界结果的角度上证实了吉瑞替尼注册临床研究的疗效，为R/R-AML患者的治疗带来了选择和依据。