编者按：慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种B淋巴细胞增殖性疾病，在老年人中发生率较高，是北美和欧洲最常见的白血病类型。CLL的临床表现为外周血淋巴细胞增多、肝脾及淋巴结肿大，可累及淋巴系统以外的其他组织器官。CD20单抗美罗华的问世极大改善了CLL患者的生存，FCR方案以及BR方案成为BTK抑制剂问世前CLL的标准治疗方案。而随着研究的逐渐深入，BTK抑制剂成为CLL治疗的另一里程碑式药物。BTK是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，参与了B细胞的增殖、分化与凋亡过程。BTK抑制剂通过靶向BTK分子发挥抗肿瘤作用，在多项临床研究中展示出了非常好的治疗效果，并且为B细胞恶性肿瘤的无化疗时代创造了可能。《肿瘤瞭望》特邀加利福尼亚大学血液肿瘤科的Susan O’Brien教授对BTK抑制剂治疗慢性淋巴细胞白血病的若干问题进行详细解读。

 

Susan O’Brien教授：这个问题很有趣，我们目前的研究数据主要集中于伊布替尼（ibrutinib），虽然阿卡替尼（acalabrutinib）和泽布替尼（zanubrutinib）的相关研究数据结果也表现良好，但是伊布替尼是目前唯一一个在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中与所有化疗方案进行过随机分组比较的BTK抑制剂。例如，所有小分子BTK抑制剂均已与苯丁酸氮芥（chlorambucil）为基础的方案进行过比较，但按照指南推荐，年轻、体能状态好的CLL患者并不会选用苯丁酸氮芥进行治疗。因此，虽然BTK抑制剂优于苯丁酸氮芥，但对于年轻、体能状态好、且伴有IGHV突变的CLL患者来说，这一结论并不会改变其治疗选择。

 

迄今有关伊布替尼的随机临床试验数据表明，伊布替尼±利妥昔单抗（rituximab）的无进展生存（PFS）要优于苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥＋奥妥珠单抗（obinutuzumab）、苯达莫司汀＋利妥昔单抗（bendamustine＋rituximab，即BR方案）或氟达拉滨＋环磷酰胺＋利妥昔单抗（FCR方案）组成的化学免疫疗法。然而，有人认为，对于有些年轻CLL患者，我们并不会采用FCR方案。这一结论的依据来自三项CLL临床试验的长期随访数据——这三项研究分别来自德国、瑞士以及美国的MD Anderson研究中心（后者是迄今为止随访时间最长的临床试验）。这三项研究表明，伴有IGHV突变的CLL患者在经过治疗后，其PFS似乎会进入平台期。不过根据定义，这些患者必须是年轻CLL患者，因为＞75岁或80岁的CLL患者并不会选用FCR方案进行治疗。因此，该结论目前仅局限于年轻且能够耐受FCR方案的CLL人群，以及伴有IGHV突变的CLL人群。根据MD Anderson中心的研究数据，PFS曲线的平台期在16年时约为55%，而我坚信FCR可以治愈这部分年轻CLL患者。

 

但近年来，指南推荐的CLL治疗方案正在逐渐弱化化学免疫治疗的地位：部分原因是考虑到该疗法带来的急性副作用（显著的化疗后骨髓抑制）和随之而来的感染，部分原因是考虑到该疗法相关的晚期副作用，即一小部分患者在治疗后期有继发骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）的风险。不幸的是，如CLL患者继发MDS或AML转化，我们目前尚无推荐的治疗方法。尤其考虑到近年来COVID肆虐，我们尽量避免采用导致骨髓抑制的化疗方案。因此在COVID期间，我们采用FCR方案的意愿有所降低。基于以上考虑，BTK抑制剂或将成为更好的治疗选择，并且在大多数CLL患者中，BTK抑制剂将会带来比化学免疫疗法更长的PFS生存。

 

Susan O’Brien教授：如我所提到的，CLL患者采用BTK抑制剂能够获得较长的PFS。RESONATE-2临床试验对伊布替尼与苯丁酸氮芥进行了随机分组比较，其长达8年的随访结果使得伊布替尼获批用于CLL的一线治疗。我们看到，在随访7年时，患者的中位PFS仍然没有达到。那些能够耐受伊布替尼、并坚持服用的CLL患者中，大约61%在长达8的随访中仍未取得进展。

 

BTK抑制剂治疗能够使患者获得较长的缓解时间，但是也会带来潜在的副作用。常见的心血管并发症有房颤和高血压，其中一代BTK抑制剂伊布替尼房颤的发生率为12-15%，阿卡替尼和泽布替尼的房颤发生率则稍低。换言之，85-88%患者能够长期耐受这类药物，并获得长时间缓解。

Susan O’Brien教授：使用BTK抑制剂的另一个潜在问题是，连续使用BTK抑制剂可能有助于促进耐药克隆的产生。并非所有发生疾病进展的CLL患者都有Cys481突变，但许多患者都有该突变。当发生Cys481突变时，BTK抑制剂虽然仍然可以与BTK结合，但不再是共价结合——它将与正常底物竞争性结合——这可能就是为什么当患者出现疾病进展时，在我们改变治疗方案之前如果让患者继续使用BTK抑制剂，则疾病进展会非常缓慢。然而，如果突然停止BTK抑制剂治疗，疾病往往会发生迅速进展。疾病进展缓慢的原因，可能是BTK抑制剂与BTK的结合不再是共价的，而是竞争性结合。对于使用BTK抑制剂后发生疾病进展的CLL患者来说，即使疾病正在进展，在开始替代治疗之前也不要停止BTK抑制剂治疗——这一点非常重要，因为这有助于减慢疾病的进展速度。

 

那么我们如何选择患者的后续替代治疗？一般来说，我们不能从伊布替尼调整为阿卡替尼或泽布替尼，因为这三种药物的耐药机制几乎相同。如果患者对一种BTK抑制剂耐药，通常也会对其他BTK抑制剂产生耐药性。目前，我们的选择是改用基于维奈托克的治疗方案。我们可以给予患者维奈托克作为持续治疗（维奈托克的最初批准同BTK抑制剂一样，需要无限期地持续治疗），当然也有已批准的有限治疗方案。MURANO研究是一项关于复发CLL患者的临床试验，将维奈托克+利妥昔单抗与苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）化学免疫疗法进行了比较。在该研究中，先给予利妥昔单抗共6个周期，然后给予维奈托克维持治疗2年。结果显示，这些复发患者仍然可以获得较长时间的缓解。当然，该研究纳入的是化学免疫治疗后复发，而非BTK抑制剂治疗后复发的患者，尽管这些患者仍然取得了较好的缓解。

 

因此，维奈托克可以作为一种二线治疗选择（持续治疗或固定时间治疗）。至于怎样选择持续治疗或固定时间治疗？我认为，对于有17p缺失或TP53突变的CLL患者，研究数据表明持续治疗或许是更好的策略。

 

未来我们或许能够获得非共价结合的BTK抑制剂，而目前最有开发潜力的就是pirtobrutinib。然而，pirtobrutinib的关键作用机制并非作为非共价结合的BTK抑制剂，而是它与伊布替尼，阿卡替尼和泽布替尼具有完全不同的结合位点。通过与另外的BTK位点结合，pirtobrutinib不仅对野生型BTK有效，对具有Cys481突变的BTK也仍然有效。I/II期临床数据显示，pirtobrutinib在CLL患者中获得了非常好的缓解率，同时患者的耐受性极好，已知的心血管副作用极少（很少的高血压和房颤）。这是除维奈托克之外，另一个让人备受鼓舞的非共价BTK抑制剂，这也将成为第一代和第二代BTK抑制剂治疗后发生疾病进展的患者的另一种选择。