作者：闫小龙，段鸿涛（空军军医大学唐都医院，胸外科）

 

编者按：我国是食管癌高发国家，发病数和死亡数约占全球一半。2022年国家癌症中心统计数据显示，我国食管癌年新发25.3万例，年死亡19.4万例，为我国人民带来了严重的健康负担¹。其中超过半数的食管癌患者确诊即为晚期，既往多以放化疗或姑息治疗为主，生存获益有限，一般5年生存率不足15%²。如今，伴随着免疫治疗的发展，临床发现食管癌存在程序性死亡配体-1（PD-L1）高表达、高肿瘤突变负荷（TMB），为免疫治疗提供了理论基础。国内外指南在一系列临床研究的基础上，对食管癌的免疫治疗生物标志物检测、免疫治疗的应用予以指导推荐，免疫治疗已然成为当下食管癌治疗的基础方案之一，为患者争取了更多生存获益。2022年，食管癌领域的免疫治疗进展呈现百花齐放的态势，在围术期、一线、治疗领域均带来了强势进展，为进一步掌握前沿动向，故盘点进展如下。

 

 

如今，已有7项食管癌一线免疫治疗的III期研究取得阳性结果，成功改写了指南，使免疫治疗成为食管癌一线治疗的基础选择之一。在免疫治疗群雄逐鹿的时代，一线免疫治疗如何决策？如何选取优势治疗人群、优选免疫治疗的“黄金搭档”？需要我们在前沿进展中不断探索。

 

 

2022年CSCO年会黄镜教授口头报道了该研究结果，结果惊艳。该研究为随机、双盲、多中心、安慰剂对照的III期研究，551名不可切除局部晚期或复发转移且PD-L1 CPS≥1的食管癌患者，2:1随机分组，接受斯鲁利单抗联合顺铂和5-FU（2周方案），或安慰剂联合顺铂和5-FU组（2周方案），中位随访14.9个月，结果显示，与化疗组相比，斯鲁利单抗联合化疗显著延长总人群PFS（5.8mvs5.3m，HR=0.60，P<0.0001）和OS（15.3mvs11.8m，HR=0.68，P=0.0020），取得了双终点阳性的结果。对于PD-L1 CPS≥10人群，斯鲁利单抗联合化疗可进一步扩大生存优势，OS可达18.6个月(对照组13.9个月，HR=0.59，P=0.0082）。³值得注意的是，2周化疗方案中顺铂的剂量更低（50mg/m²），患者表现出了很好的耐受性。基于该研究结果，《中国食管癌放射治疗指南（2022年版）》推荐斯鲁利单抗用于PD-L1 CPS≥1的食管鳞癌一线治疗（Ⅱ级推荐，ⅠA类证据）⁴。

 

 

该研究为随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。2022年ESMO-WCGI公布了该研究初步结果。649例不可切除局部晚期或转移性食管癌患者按1:1分别予以替雷利珠单抗联合化疗或单纯化疗，结果显示替雷利珠单抗组较化疗组显著改善患者mOS 17.3个月vs10.6个月（HR=0.66，P<0.0001)、改善患者mPFS 7.3个月vs5.6个月（HR=0.62，P<0.0001)⁵。

 

 

该研究为随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，于2022年在《Cancer Cell》发表了主要研究结果。514例晚期或转移性食管癌患者按1:1分别予以特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂，或安慰剂联合紫杉醇和顺铂一线治疗。结果显示，特瑞普利单抗组较化疗组延长了mOS 17.0个月vs 11.0个月（HR=0.58，P=0.0004），改善了mPFS 5.7个月vs5.5个月（HR=0.58，P<0.0001），ORR 69.3%vs52.1%⁶。

 

 

该研究为随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，749例局部晚期不可切除或转移性食管癌患者按1:1分组，予以帕博利珠单抗联合5-FU和顺铂或安慰剂联合5-FU和顺铂，21年《柳叶刀》发文已取得阳性结果⁷。2022年该研究公布了141例日本患者人群结果，帕博利珠单抗组（74例）vs化疗组（67例）mOS为17.6个月vs11.7个月（HR=0.71），mPFS 6.3个月vs6.0个月（HR=0.58）⁸。2022年ASCO-GI进一步揭示了全人群长期随访结果，帕博利珠单抗组vs化疗组2年OS率为26.3%vs16.1%，2年PFS率11.6%vs3.3%，且免疫治疗组疼痛、吞咽困难的生存质量评分变化优于化疗组⁹。

 

 

该研究为随机、开放标签Ⅲ期临床研究。970例不可切除、晚期或转移性食管癌患者按1:1:1随机分为三组，予以纳武利尤单抗联合5-FU和顺铂、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、或5-FU联合顺铂一线治疗。2022年初《NEJM》全文发表了主要研究结果，2022年ASCO进一步追踪报道，表明纳武利尤单抗联合化疗组及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组均可较化疗改善患者mPFS，分别为11.0个月vs7.9个月（HR=0.64）、9.7个月vs7.9个月（HR=0.74）¹⁰。

 

除上述研究外，在食管癌一线免疫治疗领域，目前已有7个免疫治疗的III期研究取得阳性结果，如信迪利单抗的ORIENT-15研究¹¹、卡瑞利珠单抗的ESCORT-1ST研究¹²。下图将该7项研究的基线、研究设计及主要结果予以陈述，以飨读者。

 

食管癌一线免疫治疗的主要Ⅲ期研究结果

 

 

伴随着食管癌免疫治疗的强势崛起，临床专家对准确筛选食管癌免疫治疗获益人群，探寻食管癌免疫治疗生物标志物充满期待。对于PD-L1阳性患者，CSCO诊疗指南推荐使用PD-L1（22C3）试剂盒用于食管鳞癌的检测，作为帕博利珠单抗的伴随诊断，以CPS≥10为阳性标准。同时，最近ASCO发布的首个晚期胃食管癌免疫治疗和靶向治疗指南，进一步强调了对PD-L1水平和错配修复状态检测的重要性，要求对食管癌/胃食管交界处癌进行生物标志物检测，根据CPS评分、TPS评分的结果推荐对应的免疫治疗方案¹³。

 

然而临床面临的现状是复杂的，一项对JUPITER-06等研究的事后分析研究显示，一线免疫治疗中，TPS评分＜1%、CPS＜10的患者亦能通过免疫治疗带来获益¹⁴。由此可见，对于PD-L1阳性的判断中应选择TPS评分还是CPS评分，目前临床多认可CPS评分，但其cutoff值为1分还是10分尚无定论，临床医生不能忽略低评分患者获益的可能性，如ASTRUM-007研究提示，免疫联合化疗显著延长全人群（PD-L1 CPS≥1）的PFS和OS。结合诸多前期临床研究表现（见下图），也许CPS≥1作为cutoff值更合适，能够使更多的患者从免疫治疗中获益。在食管癌的精准治疗方面，选择合适的生物标志物，挑选出免疫治疗的优势获益人群，未来还需要更多的探索。

 

 

 

食管癌一线免疫治疗中，免疫联合化疗结果表现出了一致的获益，但免疫治疗仍有很多细节问题需要更多的循证医学证据和实践经验不断积累，如与免疫治疗相联合的药物选择、药物剂量、用药周期等。此外，免疫联合靶向治疗、双免疫治疗等更豪华的阵容也在不断探索，期待未来公布更多的证据，为临床提供更多的治疗选择和探索方向。食管癌一线免疫治疗风起云涌，到底最终谁能独占鳌头，还需更多临床实践的验证。

 

对于可切除局部晚期食管癌患者，手术是首选的治疗方法，但单纯手术获益有限，2年复发率高达58%，而围术期联合放化疗可进一步将2年复发率降低至35%¹⁵。免疫一线、二线治疗较单纯放化疗的更优表现为早期使用免疫治疗奠定了基础，一系列I期、Ⅱ期围术期免疫治疗的临床研究竞相开展，为食管癌围术期免疫治疗时代揭开序幕。

 

 

SCALE-1研究：2022年ASCO公布的Ib期SCALE-1结果中，20例可手术的食管鳞癌患者，接受了2周期特瑞普利单抗、紫杉醇、卡铂联合低剂量放疗（30Gy/12F）进行新辅助治疗，术后11例（55%）原发灶及淋巴结达到病理完全缓解（pCR），III级或以上不良事件（AEs）发生率69.6%，对联合治疗方案的放疗剂量降低进行了初步探索¹⁶。

 

唐都医院胸外科闫小龙教授开展的一项免疫联合放化疗新辅助治疗食管癌的Meta分析显示术后pCR介于7.7%-55.6%，均高于新辅助化疗。亚组分析显示，新辅助免疫联合化疗（nICT）组疗效与免疫联合同步放化疗（nICRT）组相似，pCR为33.8%vs39.8%，MPR为53.5%vs88.8%，而3-4级不良反应更低¹⁷。但近期课题组结合新发表的文章再次进行更新数据显示，nICT与nICRT的pCR率为30.6%vs42.5%，MPR为51.5%v72.5%，3-4级不良反应为16.7%vs42.9%，提示nICRT组虽然合并不良反应更多，但效果可能更好。

 

 

2022年ESMO公布的一项单臂、单中心探索性研究显示，30例局部晚期食管癌患者接受2个周期卡瑞利珠单抗联合多西他赛和卡铂新辅助治疗后，25例行手术治疗，pCR为20%¹⁸。

 

上海市胸科医院胸外科李志刚教授牵头的一项II期、多中心、单臂、前瞻性的研究显示，对60位可切除局部晚期食管鳞癌患者进行卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂术前新辅助治疗2周期后，51例患者接受了手术，术后pCR为39.2%。该研究中TPS、CPS与pCR无明显相关性，而TMB高与pCR相关，但该研究未明确具体高值¹⁹。郑州大学第一附属医院赵松教授对48例食管癌患者行卡瑞利珠联合化疗治疗2周期，术后pCR达41.7%。作者认为年龄可能与术后pCR有关²⁰。

 

福建医科大学附属协和医院康明强教授开展了一项前瞻性、开放、单臂、II期研究(ESONICT-2)，共计12例完成特瑞普利联合多西他赛及顺铂新辅助治疗2周期，术后pCR为16.7%²¹。

 

南京医科大学附属肿瘤医院周国人教授开展的一项前瞻性、单臂、II期研究，对47例可切除食管鳞癌患者使用信迪利单抗联合紫杉醇脂质体和卡铂新辅助治疗2周期，45例完成手术，术后pCR达22.2%，主要病理缓解（MPR）率为44.4%。该研究未行用药前组织内PD-L1评估，分析显示基线组织内NLR、LMR、PLR等炎性指标对pCR无预测作用，是免疫治疗生物标志物的一项补充²²。

 

 

TD-NICE研究是一项由唐都医院胸外科姜涛教授、闫小龙教授主持的一项前瞻性、单臂、Ⅱ期的研究。TD-NICE研究纳入了45例可切除食管鳞癌患者，在接受了3个周期替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂新辅助治疗后，其中36例（80%）接受了手术治疗，MPR达72%，pCR率达到50.0%，R0切除率为80.5%。在该研究中首次提出TPS cut-off＞1是较CPS更具有预测pCR作用的指标，同时也通过NGS证实HLA-A02基因突变可能与pCR相关。此外，还证实TP536(86%)、NOTCH1(40%)、FAT1(26%)、CDKN2A(23%)、EP300(17%)是最容易突变的基因，但遗憾的是未证明上述基因与pCR以及MPR有明确的相关性²³。

 

PEN-ICE研究同样是由唐都医院闫小龙教授主持的一项开放标签、单臂、前瞻性、先驱研究，共计13例可切除食管癌患者完成3周期帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，术后pCR为46.2%。该研究证明基线组织内的CPS与术后pCR无明显相关，肿瘤微环境中术后组织内(Foxp3)+T/CD4+T比值与术后pCR有相关关系²⁴。

 

一项2022年ESMO公布的Ⅱ期、前瞻性研究中，对47例局部晚期食管鳞癌患者予以卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡培他滨新辅助治疗3个周期，42例患者完成手术，客观缓解率（ORR）为83%，pCR率为33.3%，1年总体生存（OS）率和无疾病生存（DFS）率分别为97.3%和92.1%，同时也证实了CD56dim NK细胞高的患者临床获益更多²⁵。山东省淄博市中心医院李栋教授回顾分析了34例行卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管癌患者的术后pCR为35.3%²⁶。浙江大学第一附属医院汪路明教授同样回顾了66名患者，使用卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管癌2-4周期pCR为6.7%²⁷。但此两项研究均未阐述生物标志物与pCR、MPR的关系。

 

河北省第四人民医院田子强教授回顾了96例可切除局部晚期食管癌患者，使用信迪利单抗联合化疗新辅助治疗2-4周期，pCR达到30.2%，且提示3-4周期患者术后pCR和MPR高于2周期患者，cN0患者术后pCR和MPR高于cN1-3患者²⁸。

 

浙江大学第一附属医院滕理送教授进行的一项前瞻性、开放、单臂、Ⅱ期的胃/食管结合部腺癌的研究，对36例局部晚期可切除胃/食管结合部腺癌患者行信迪利单抗、奥沙利铂及卡培他滨新辅助治疗3周期，术后pCR为19.4%，其中CPS≥1是pCR的预测因素²⁹。

 

此外，我们汇总了2022年已经发表的关于免疫联合化疗新辅助治疗的论文。目前依旧无法在新辅助治疗阶段筛选出绝对的生物标志物，同时在新辅助阶段CPS或TPS之争依旧，这需要更多的研究。

 

 

 

新型CD40激动剂Sotigalimab是一种以CD40为靶点的人源化单克隆抗体，通过激活表达CD40的抗原呈递细胞向T细胞递呈抗原，启动抗肿瘤T细胞应答。2022年ESMO，Sotigalimab、卡铂、紫杉醇联合放疗新辅助治疗食管癌的Ⅱ期临床研究中，28例患者可以评估疗效，pCR率为36%，ORR率93%³⁰。

 

 

在辅助治疗方面，目前的临床研究多集中于食管或胃食管交界处癌。CheckMate-577是一项随机、多中心、双盲、Ⅲ期临床研究，对新辅助放化疗后手术未达到pCR的食管癌及胃食管连接部癌症患者，使用纳武利尤单抗较安慰剂可改善患者mDFS 22.4个月vs11.0个月³¹，因而获得2022年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和2022中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌指南推荐^32，33。

 

 

Avelumab（阿维鲁单抗）同步放化疗围手术期治疗可切除食管和胃食管结合部癌的I/II期临床研究，于2022年ASCO公布初步结果，Avelumab同步联合卡铂、紫杉醇和放疗，pCR率26%，1年DFS率67%、1年OS率77%。Avelumab未导致非预期的毒性，在可切除食管和胃食管结合部癌围手术期治疗加入Avelumab是可行的³⁴。

 

 

在食管癌围术期的治疗中，我们看到了诸多新辅助免疫治疗I期或II期研究在大刀阔斧前行；我们看到了纳武利尤单抗写入国内外指南，改变了治疗格局。2022年初，伴随着越来多的数据初步证实了食管癌围术期免疫治疗的可行性，《中国食管癌围术期免疫治疗专家共识（2021）》成功发布，为食管癌围术期免疫治疗的临床应用指明了方向³⁵。然而目前的免疫治疗尚无明确的标准方案，到底还有谁能够率先突围？令人充满期待。

 

 

CSCO食管癌指南将不可切除局部晚期食管癌定义为cT1b-4bN0M0、cT1-4bN+M0（包括不可切除或有手术禁忌症或拒绝手术患者），国内外指南均将根治性同步放化疗作为此类患者优选治疗方案^34，35。然而，根治性同步放化疗的5年生存率仅为20%-30%，局部复发率为40-60%，且放化疗带来的不良反应也往往令患者望而生畏³⁶。因此，寻求疗效更好、生活质量更佳的治疗手段的医生与患者的共同追求，免疫治疗的兴起为此带来了更多可能。

 

 

EPOC1802研究：该研究为多中心、II期研究，对40例不可切除的局部晚期食管鳞癌（主要队列）和10名术后局部复发的食管鳞癌（探索性队列）患者使用根治性放化疗（顺铂、5-FU联合放疗）后，继以阿替利珠单抗维持治疗1年。2022年ESMO公布的初步结果显示，根治性放化疗后进行阿替利珠单抗单药治疗表现出良好的临床完全缓解（cCR，42.1%），此外mPFS为3.2个月，mOS为31.0个月，达到主要重要终点，且没有发现新的安全问题³⁷。

 

 

目前，更多针对局部晚期不可切除的食管癌免疫治疗正在如火如荼的进行，RATIONALE-311研究、KEYNOTE-975研究（NCT04210115）、ESCOT-CRT研究（NCT04426955）、KUNLUN研究（NCT04550260）、SKYSCRAPER-07研究（NCT04543617）等一系列免疫联合放化疗的III期研究即将带来更多数据，将为临床带来更多选择。

 

正在开展的局晚期不可切除食管癌免疫治疗的III期研究

 

 

免疫治疗的发展为局部晚期不可切除食管癌带来了更多期待，正在开展的多项免疫联合同期放化疗的临床研究，其疗效能否超越根治性同步放化疗令人向往，其安全性如何也值得关注。与此同时，免疫和同步放化疗的联合形式仍旧需要后续更多循证医学证据的解答。风起云涌间，希望新的标准方案早日问世，为患者带来更多治愈。

 

 

在食管癌的系统治疗中，无论是临床指南还是临床实践，免疫联合化疗已成为无禁忌症食管癌患者的标准治疗方案，从早期到晚期实现了全面布局。免疫治疗的发展风起云涌，我国在该领域的探索已然走到世界前沿，我国自主研发的斯鲁利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗等以惊艳的结果引领免疫治疗的潮流。其中斯鲁利单抗以更为创新的ASTRUM-007研究为未来带来新的方向，免疫治疗联合密集的双周FP化疗方案，规避了紫杉类的神经毒性，为患者带来了更好的耐受性，也期待在未来更多的临床实践中，为患者带来更多的获益。CAP02研究、NCT04704154研究³⁸正在免疫联合靶向方向前行，CheckMate 648研究也在双免疫联合方面开拓思路。相信未来，免疫治疗生物标志物的探索、新靶点的进一步发掘、免疫治疗的更多搭配将为食管癌治疗带来无限可能。

 

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