纪念斯隆凯特琳癌症中心Vicky Makker在2022 ESMO会议上介绍了III期KEYNOTE-775试验（NCT03517449）的最新分析数据：与医生选择的化疗方案相比，仑伐替尼（Lenvatinib）加帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的“可乐组合”用于既往接受过铂类化疗的晚期子宫内膜癌患者，继续维持具有临床意义的获益，提高了无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和总体缓解率（ORR），无论患者的错配修复（MMR）状态（摘要#525MO）。^[1]

 

KEYNOTE-775试验是一项多中心、开放标签、随机对照的临床研究，纳入了827名晚期、转移性或复发性子宫内膜癌患者，其中包括697名错配修复熟练（pMMR）和13名错配修复缺陷（dMMR）患者，这些患者在铂类化疗治疗后出现疾病进展，ECOG PS 0或1。受试者被随机分配接受仑伐替尼/帕博利珠单抗（n=411）或医生选择的静脉注射阿霉素（60 mg/m2 Q3W）或紫杉醇（80 mg/m2 QW，每连续用药3周后停药1周）（n=416）。研究组的中位随访时间为18.7个月，对照组为12.2个月。

 

KEYNOTE-775研究设计

 

▎疗效分析

 

在符合研究协议的全人群（all-comer）中，仑伐替尼/帕博利珠单抗组相比医生选择化疗组的中位PFS更长，分别为7.3个月（95%CI:5.7~7.6）和3.8个月（95%CI:3.6~4.2）（HR=0.56，95%CI：0.48~0.66）。该组合方案还改善了pMMR患者的中位PFS，分别为6.7个月（95%CI:5.6~7.4）个月和3.8个月（95%CI:3.6~5.0）（HR=0.60，95%CI：0.50~0.72）。

 

随访延长超过16个月后，PFS持续获益

 

研究组相比对照组的中位OS更长，分别为18.7个月（95%CI:15.6-21.3）和11.9个月（95%CI:10.7~13.3）（HR=0.65，95%CI：0.55~0.77）。在pMMR患者中，OS数据仍然有利于仑伐替尼/帕博利珠单抗组，分别为18.0个月（95%CI:14.9~20.5）和12.2个月（95%CI:11.0~14.1）（HR=0.70，95%CI：0.58~0.83）。

 

所有患者和pMMR人群的OS

 

值得注意的是，随机接受医生选择治疗的患者中，pMMR患者10%和整体人群8.7%最终接受了仑伐替尼/帕博利珠单抗的后续治疗。排除这些患者后，全人群OS HR为0.60（95%CI：0.51~0.71）；pMMR人群OS HR为0.64（95%CI：0.54~0.76）。

 

仑伐替尼/帕博利珠单抗组的ORR为33.8%（95%CI:29.3~38.6），医生选择组为14.7%（95%CI:11.4~18.4）；中位DOR分别为12.9个月（1.6+~39.5+）和5.7个月（0.0+~37.1+）。对于pMMR患者，研究组和医生选择组的ORR分别为32.4%（95%CI:27.5~37.6）和15.1%（95%CI:11.5~19.3）；中位DOR分别为9.3个月（1.6+~39.5+）和5.7个月（0.0+~37.1+）。

 

所有患者和pMMR人群的ORR和DOR

 

▎安全性

 

治疗中出现的不良事件也与初步分析一致。78.8%接受仑伐替尼/帕博利珠单抗治疗的患者发生≥3级治疗期间不良事件（TEAEs），而化疗组中这一比例为60.1%。仑伐替尼/帕博利珠单抗组最常见的≥3级TEAEs是高血压（39.2%）、体重减轻（10.8%）、腹泻（8.1%）和食欲下降（7.6%）。

 

仑伐替尼/帕博利珠单抗组71.9%的患者治疗中断；67.2%的患者因TEAEs减量；35.7%的患者停用仑伐替尼，22.2%的患者停用帕博利珠单抗，16%的患者同时停用了两种药物。

 

治疗期间出现的不良事件

 

研究人员得出结论，2022 ESMO发布分析结果证明，相比化疗，仑伐替尼/帕博利珠单抗持续为铂类经治的pMMR人群和所有患者带来具有临床意义的OS、PFS和ORR改善。主要作者Vicky Makker在介绍数据时说：“这些结果继续支持仑伐替尼/帕博利珠单抗作为经治的晚期子宫内膜癌患者的标准疗法。”

 

 

子宫内膜癌为女性健康带来非常严重的威胁，尤其复发或转移性子宫内膜癌患者的预后较差，面临巨大未满足的临床治疗需求。近年来，靶向疗法和免疫疗法在子宫内膜癌领域取得很多成果。KEYNOTE-158研究开启了PD-1/L1抑制剂在MSI-H/dMMR实体瘤中的应用；针对HER2和NTRK的靶向疗法也已经成为晚期子宫内膜癌的治疗选择。

 

为了进一步扩大获益人群，打破分子生物标志物的限制，研究人员也探索了免疫与靶向的联合方案。III期KEYNOTE-775研究的中期分析已证实，相较于化疗，“可乐组合”（帕博利珠单抗＋仑伐替尼）二线/后线治疗显著改善了PFS（pMMR HR=0.60；全人群HR=0.56）、OS（pMMR HR=0.68；全人群HR=0.62）和ORR（pMMR ORR：30.3%vs 15.1%；全人群ORR：31.9%vs 14.7%）；all-comer人群的中位PFS分别为7.2 vs 3.8个月，中位OS分别为18.3 vs 11.4个月^[2]。目前，多项国内外指南一致推荐仑伐替尼/帕博利珠单抗用于子宫内膜癌的二线免疫治疗。

 

2022年ASCO大会进一步报道了KEYNOTE-775研究的PFS2探索性分析，结果显示无论是全人群（16.0 vs 9.5个月；HR=0.56，95%CI：0.46~0.67；P<0.0001）还是pMMR人群（14.4 vs 9.8个月；HR=0.62，95%CI：0.50~0.75；P<0.0001），联合方案的PFS2均较化疗对照组有所延长，亚组分析也显示一致的获益趋势。^[3]

 

2022 ESMO会议发布的KEYNOTE-775试验的安全性和有效性分析结果与初步分析一致，联合方案持续改善铂类经治的pMMR人群和全人群的PFS（pMMR HR=0.60；全人群HR=0.56）、OS（pMMR HR=0.70；全人群HR=0.65）和ORR（pMMR:32.4%vs 15.1%；全人群:33.8%vs 14.7%）。all-comer人群的中位PFS分别为7.3 vs 3.8个月；中位OS分别为18.7 vs 11.9个月。

 

2022 ESMO发布的结果继续支持“可乐组合”作为经治晚期子宫内膜癌患者的标准疗法。KEYNOTE-775研究突破了免疫单药治疗MSI-H/dMMR子宫内膜癌的局限，为更多的子宫内膜癌患者带来新的治疗机会。对于非biomarker高表达的患者，联合治疗方案或可作为未来的探索方向。

 

参考文献：

 

1.Makker V，Colombo N，Casado Herraez A，et.al.Updated efficacy and safety of lenvatinib(LEN)+pembrolizumab(pembro)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with advanced endometrial cancer(aEC):study 309/KEYNOTE-775.Ann Oncol.2022;33(suppl 7):525MO.doi:10.1016/annonc/annonc1054

 

2.Makker V，Colombo N，Casado Herráez A，Santin AD，Colomba E，Miller DS，Fujiwara K，Pignata S，Baron-Hay S，Ray-Coquard I，Shapira-Frommer R，Ushijima K，Sakata J，Yonemori K，Kim YM，Guerra EM，et al.Study 309–KEYNOTE-775 Investigators.Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer.N Engl J Med.2022 Feb 3;386(5):437-448.doi:10.1056/NEJMoa2108330.

 

3.Makker V，Colombo N，Santin A，et al.Efficacy of next line of therapy after treatment with lenvatinib(LEN)in combination with pembrolizumab(pembro)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with advanced endometrial cancer(aEC):exploratory analysis of Study 309/KEYNOTE-775.J Clin Oncol.2022;40(suppl 16):5587.doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.5587.