编者按：胆道系统肿瘤（BTC）是一类高度恶性的实体肿瘤，约占所有消化系统肿瘤的3%，患者的总体预后较差，PD-1/L1免疫检查点抑制剂、FGFR2抑制剂等免疫、靶向治疗为此类患者带来了新的治疗希望。在近日举行的2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）上有两项口头报告，分别报道了抗PD-L1和抗CTLA-4双免联合化疗用于BTC的可行性，以及一种新型、高选择性FGFR2抑制剂治疗胆管癌的初步疗效。本刊特邀请北京协和医院肝脏外科赵海涛教授点评分享，整理如下，欢迎各位读者交流讨论。

 

 

 

研究背景：随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心III期试验Topaz-1，首次证明PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab，D）联合化疗（吉西他滨+顺铂，Gem+Cis）相较于安慰剂联合化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性胆道系统肿瘤（BTCs）患者的疗效和安全性，该联合方案有可能成为BTCs的新一线标准治疗。这项概念验证研究旨在评估CTLA-4单抗曲美木单抗（tremelimumab，T）（2种给药方案）与化疗（CTx）+D联合用药的疗效。

 

研究方法：IMMUCHEC是一项前瞻性、随机、多中心II期研究（NCT03473574）。ECOG 0-1且组织学证实为转移性BTC/胆囊癌的成年患者符合入组条件。主要终点是未接受过全身姑息性CTx治疗的患者依据RECIST1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。次要终点是总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和安全性。探索性分析包括试验治疗组的汇总疗效和安全性分析。试验治疗方案如下：A组D 1.5g Q3W+4xT 75mg Q3W+gem 1000 mg/m2（D+4T+G）；B组D 1.5g Q3W+4xT 75mg Q3W+Gem 1000 mg/m2+Cis 25mg/m2（D+4T+GC）；C组（对照组）Gem+Cis（GC）；D组 D 1.5g Q3W + 1xT 300mg+Gem+Cis（D+1T+GC）；E组 D 1.5g Q3W + Gem + Cis（D+GC）。

研究结果：共有138例患者在16个德国中心被随机分组。各解剖学亚组（肝外/肝内/胆囊）在各治疗组间的相对分布如下：A组分别为21.7%/47.8%/30.4%；B组分别为25.0%/70.0%/5.0%；C组分别为26.7%/73.3%/0%；D组分别为13.8%/69.0%/17.2%；E组分别为11.1%/88.9%/0%。各治疗组疗效与安全性结果见表1。研究者还将进行疗效与遗传改变、基因表达标记和免疫细胞群变化的相关性分析。

 

表1.各治疗组疗效与安全性结果

 

研究结论：在BTC一线治疗中，没有确切证据表明T+D+化疗相比单独D+化疗的治疗方案有实质性的改善。GC化疗方案中去除Cis与较差的疗效和预后相关。未出现新的安全性信号。

 

 

IMMUCHEC研究是一个多臂的一线胆道癌的小规模的随机对照研究，研究的主要目的是探索PD-L1 抑制剂durvalumab （D）和CTLA-4 抑制剂tremelimumab （T）联合吉西他滨和顺铂（GC）的疗效，和吉西他滨和顺铂经典的治疗做了一个简单的对比。这是在德国做的很有意思的一个proof-of-concept 研究，有点像K药和信达头对头的小规模随机对照研究。

 

这个研究主要的结果提示，PD-L1 抑制剂durvalumab 和CTLA-4 抑制剂tremelimumab联合GC化疗（Arm B）并不能提高治疗效果，联合治疗可能不是越多越好，特别是Arm B和Arm D 的3级及以上的不良事件率也超过了85%，而GC化疗的效果仍然稳定。但是如果少了GC化疗中的顺铂，疗效则大打折扣，有效率ORR仅有4.6%（Arm A）。

 

这个138名受试者的小队列提示我们，PD-L1 抑制剂durvalumab 和CTLA-4 抑制剂tremelimumab再联合化疗没有看到明显的获益，GC ± D的效果仍然稳定。

 

研究背景：非特异性FGFR抑制剂（FGFRi）已证实FGFR2融合或重排（f/r）是胆管癌（CCA）的一个靶点，其客观缓解率（ORR）约为20-40%，缓解持续时间（DOR）为5-9个月。然而，脱靶毒性和多克隆FGFR2耐药性的出现限制了其疗效。RLY-4008是首个高选择性FGFR2强效抑制剂，旨在靶向于驱动因子改变和FGFR耐药突变。ReFocus试验证实了RLY-4008对FGFR2 f/r、未接受过FGFRi治疗的CCA患者的初步疗效。

 

研究方法：ReFocus（RLY-4008-101）1/2期研究（NCT04526106）纳入接受口服RLY-4008（20-200mg QD或BID）治疗的进展期实体瘤患者。FGFR2 f/r状态由本地检测确定。关键目标是研究者根据RECIST v1.1评估ORR、DOR和安全性。对所有给药的受试者进行安全性分析，并对FGFR2 f/r、未接受过FGFRi治疗且疾病可测量以及有机会进行≥2次肿瘤评估以确认缓解情况的CCA患者进行有效性分析。

 

研究结果：截至2010年8月22日，有38例FGFR2 f/r、未接受过FGFRi治疗的CCA患者可进行有效性评估。大多数受试者接受了推荐2期剂量（RP2D）；68%的患者仍在接受治疗，中位治疗持续时间为6个月（<0.1-18.5个月）。在所有剂量水平中都观察到疗效，特别是接受RP2D治疗的患者，ORR达88%（表2）。1例接受RP2D治疗的患者几乎完全缓解，随后行肿瘤切除术。DOR数据尚未完全获得，大部分患者仍在持续缓解中。在所有剂量水平（N=195）中，最常见的治疗相关AE（TRAEs）为轻度口腔炎（48%）、手足综合征（46%）和口干（31%）。未观察到4/5级TRAEs。

 

表2.RP2D和所有剂量水平的疗效

研究结论：RLY-4008作为新一代FGFR2抑制剂，有望改变FGFR2 f/r、未接受过FGFRi治疗的CCA患者的治疗现状，前景可期。ReFocus试验的关键测试仍在继续进行。

 

 

ReFocus研究又是一个在FGFR2融合或重排的胆管癌上令人非常鼓舞的phase 1/2研究，有效率非常高，入选了ESMO LBA口头报告。受试者招募于全球，共入组38例晚期胆管癌患者。

 

研究报道约有10%的肝内胆管癌中存在FGFR2基因融合，FGFR抑制剂（如Pemigatinib，Erdafitinib，BGJ398，Derazantinib）的ORR在18.8%和35.5%之间，平均PFS约为6个月，效果比较好，但是也像EGFR突变的NSCLC患者使用EGFR抑制剂一样，存在明显的继发耐药现象。

 

本研究所用的RLY-4008 是高选择性、强效的 FGFR2 抑制剂，旨在针对驱动基因改变和 FGFR耐药突变。它也针对了FGFR 继发耐药突变，这个十分有意义（但该研究主要针对FGFR初治的患者）。ReFocus研究做了不同的药物剂量探索，不同剂量总的有效率高到63.2%，特别是推荐2期剂量（RP2D）70 mg QD，有效率高达88.2%（15/17），非常之高。最常见的治疗相关不良事件是轻度口腔炎 (48%)、手足综合征（46%）和口干（31%）等。

 

但本研究纳入的样本量小，随访时间不长，期待其更新的数据，尤其是DOR和初步的PFS。当然我们期待与此相关的、更大规模的phase 2/3研究。另外提一下，我们中心也有FGFR2抑制剂Pemigatinib和E7090的临床研究，符合要求的FGFR2基因融合的胆管癌患者可以前来咨询筛选。总之，FGFR2抑制剂在FGFR2融合或重排的胆管癌前景广阔，期待EGFR抑制剂对胆管癌EGFR突变的作用，能够像NSCLC患者一样获得良好的疗效。

 

▌参考文献

 

[1]A. Vogel et al. A randomized phase II trial of durvalumab and tremelIMUmab with gemcitabine or gemcitabine and cisplatin compared to gemcitabine and cisplatin in treatment-na?ve patients with CHolangio- and gallbladdEr Carcinoma （IMMUCHEC）. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.080.

 

[2]Hollebecque et al. Efficacy of RLY-4008， a highly selective FGFR2 inhibitor in patients （pts） with an FGFR2-fusion or rearrangement （f/r）， FGFR inhibitor （FGFRi）-na?ve cholangiocarcinoma （CCA）:ReFocus trial.https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.08.006

 

 

赵海涛

 

北京协和医院肝脏外科

 

主任医师、博士生导师

 

国家万人计划专家（领军人才）

 

中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人

 

中国临床肿瘤学会( CSCO) 肝癌专家委员会常务委员

 

中国微循环学会肝脏专业委员会秘书长及副主任委员

 

北京大学校友会理事

 

欧美同学会医师协会副秘书长

 

欧美同学会医师协会青委会主委

 

欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长，副主委

 

科技部重大项目评审专家 

 

国家药品监督管理局医疗器械审评专家

 

HBSN（SCI 收录IF: 7.293）杂志副主编

 

WJG（SCI 收录IF: 5.742）杂志编委

 

主持国家级、省部级基金共16项，以通讯作者发表SCI学术论文131篇， 总影响因子1100分， 总他引次数超过6400次，H-index 41