备受瞩目的DESTINY Breast-04研究（以下简称DB-04研究）结果已经改变了HER2低表达患者的临床实践。2022年ESMO大会公布了DB-04研究患者报告结局（PROs） 的数据。
编者按：备受瞩目的DESTINY Breast-04研究（以下简称DB-04研究）结果已经改变了HER2低表达患者的临床实践。2022年ESMO大会公布了DB-04研究患者报告结局（PROs） 的数据。“瞭望FM”特别栏目第一时间邀请复旦大学附属肿瘤医院张剑教授解读DB-04研究的PROs结果，对T-DXd的疗效、PRO数据以及患者生活质量（QoL）的相关数据进行梳理。
研究简介
背景：DESTINY-Breast04（NCT03734029）显示，在HER2低表达转移性乳腺癌（MBC）患者中，无论激素受体（HR）状态如何，T-DXd可相较于医生选择化疗（TPC）改善患者的无进展生存期和总生存期，且没有出现新的不良事件。此处报告了HR+队列中T-DXd对比TPC治疗对患者健康相关生活质量（QoL）的影响。
方法：入组患者为中心确认的HER2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）MBC，既往接受过针对转移性疾病的1-2线化疗。患者随机（2:1）接受T-DXd（Q3W）或TPC（Q3W或Q4W）治疗。使用欧洲癌症研究和治疗组织的生活质量问卷（EORTC QLQ-C30，主要变量：全球健康状况[GHS]/QoL量表评分；EORTC QLQ-BR23）和EuroQoL 5维、5级（EQ-5D-5L）视觉模拟量表（VAS）评估患者报告结局（PROs）。根据方案在预先指定的时间点评估PROs。评估自基线变化（CFB）和至明确恶化时间（TDD）。恶化定义为：评分≥10分。
结果：在两组中，基线时的问卷调查依从性＞92%，第2-27周期时＞80%。T-DXd组和TPC组患者的基线GHS评分分别为36.3±21.8和37.8±21.5。在T-DXd组（n=331）治疗达27周期、TPC组（n=163）治疗达13周期的过程中，两组患者的QLQ-C30 GHS/QoL自基线变化（CFB）随着时间的推移保持稳定（±10）。在这些治疗周期之后，接受治疗的患者数量（＜10%）较少，无法提供信息。
T-DXd组的中位QLQ-C30 GHS/QoL至明确恶化时间（TDD）为11.4个月，而TPC为7.5个月（HR 0.69，95%CI：0.52~0.92；P=0.0096）。在QLQ-C30子量表中：T-DXd组和TPC组的疼痛TDD分别为16.4.个月和6.1个月（HR 0.40，95%CI：0.30~0.54，P＜0.0001）；此外，T-DXd组的躯体功能（HR 0.53）、情绪功能（HR 0.69）、社会功能（HR 0.59）、疲劳（HR 0.61）TDD均相较于TPC有显著获益。
根据QLQ-BR23评估手臂症状，T-DXd组的TDD也较TPC组有显著延长（14.4 vs 8.7个月；HR 0.62，95%CI：0.45~0.85，P=0.0027）。根据EQ-5D-5L评估的健康相关状态，T-DXd组的TDD同样较TPC组有显著延长（12.0 vs 6.8个月；HR 0.73，95%CI：0.54~0.97，P=0.0228）
结论：T-DXd治疗期间的患者，几乎所有预设的QLQ-C30子量表中，GHS/QoL维持时间均长于TPC。这些获益结果与研究的主要终点获益保持一致，证实了HER2低表达MBC患者接受T-DXd治疗时相较于TPC治疗的生存和生活质量获益。
专家点评
DB-04研究是一项T-DXd（DS8201a）对比医生选择化疗（TPC）用于治疗HER2低表达转移乳腺癌（MBC）患者的随机III期研究。该研究入组患者为IHC 1+或IHC 2+/ISH?的不可切除和/或转移性乳腺癌，且在既往接受过针对转移性疾病1-2线化疗。既往中期分析结果显示达到主要终点（HR阳性患者PFS）：与TPC组相比，T-DXd治疗可显著延长HER2低表达患者的PFS（10.1个月vs 5.4个月，P＜0.0001），且无新增的不良事件。
此次ESMO进一步报道了DB-04研究的次要终点，即HR阳性患者的患者报告结局（PROs）相关数据。研究采用EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-BR23、EQ-5D-5L等量表进行PRO评估。主要评价这些量表得分自基线以来的变化（CFB）、以及各种症状或健康状态的至恶化时间（TDD，评分≥10分）。PROs是患者对健康状况、功能状态以及治疗感受的自我报告。通过PROs可获得其他研究指标无法提供的关于QoL的数据，并从PFS、OS等常用评价指标以外，对患者的自身治疗获益、感受进行评价。对于乳腺癌等生存期较长的恶性肿瘤患者来说，PROs尤为重要，是对生存获益以外的重要补充。
结果显示两组基线时的问卷调查依从性＞92%，治疗周期越靠前，患者依从性越好，这一点与临床实际相符合。T-DXd组和TPC组患者的基线GHS评分分别为36.3和37.8。T-DXd疗效好，治疗周期也长，在T-DXd组治疗（27周期）、TPC组（13周期）的过程中，两组患者的QLQ-C30 GHS/QoL自基线变化（CFB）随着时间的推移保持稳定（±10）。但在这些治疗周期之后，接受治疗的患者数量（＜10%）则较少，因此无法提供继续分析的信息。
现有PROs数据表明，T-DXd组的中位QLQ-C30 GHS/QoL的TDD为11.4个月，而TPC为7.5个月。除恶心呕吐以外的所有子量表中，T-DXd组患者均有更长的TDD，包括疼痛、躯体功能等评价指标；在QLQ-BR23评估的乳腺特异性手臂症状方面，T-DXd组的中位TDD为14.4个月，TPC组为8.7个月；在EQ-5D-5L VAS方面，T-DXd组的中位TDD为12.0个月，TPC组为6.8个月。以上数据较为繁杂，但是却都是经过统计学的验证，即从不同维度的评价指标中，均倾向于T-DXd有更好的获益，能够客观反映T-DXd治疗对患者生存和生活质量的“双赢”结果。
间质性肺炎（ILD）是T-DXd较为严重的并发症，但是经过合理的适应人群的筛选，对出现的症状进行筛查和及时的处理，ILD是可控的。
DB-04研究PROs分析中，EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-BR23、EQ-5D-5L等量表是来自欧洲等国际上常用的量表，可能并不完全适合于中国患者，即这些量表在中国应用时可能存在 “水土不服”的情况，未来需要我们落地化的操作。中国药品监督管理局也开始认可PROs的理念，认为其可作为真实世界研究数据的来源，可以为临床实践进行有效的指导。2022年，我国也出台了专门对标国际PROs数据落地中国的不同量表进行考量的相关分析。DB-04研究PROs数据对中国PROs的开展和完善中国量表给予了非常好的提示。
该研究另一重要意义在于明确了新药研发上市，不仅着眼于批准的适应证，同时也要对不良反应进行充分评估，以此来对“净获益”进行考量。尤其是对预后相对较好的乳腺癌患者群体中，PROs的评估对中国临床实践的指导更加有意义。
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院
一期临床研究病房行政主任
肿瘤内科主任医师
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
长江学术带乳腺联盟 YBCSG主委
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》、《Gland Surgery》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
京公网安备 11010502033352号