“钟”声“惠”言系列栏目4丨普拉替尼一线治疗携带RET融合的晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性：ARROW研究更新-肿瘤瞭望

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“钟”声“惠”言系列栏目4丨普拉替尼一线治疗携带RET融合的晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性：ARROW研究更新

作者:肿瘤瞭望日期:2022/8/30 10:31:38 浏览量:9650

现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸内科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第4期，两位教授为大家带来“普拉替尼一线治疗携带RET融合的晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性：ARROW研究更新”的解读。全文于2022年8月13日在线发表于Annals of Oncology杂志。

现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸内科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第4期，两位教授为大家带来“普拉替尼一线治疗携带RET融合的晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性：ARROW研究更新”的解读。全文于2022年8月13日在线发表于Annals of Oncology杂志。

研究概述

研究背景：1%~2%的晚期非小细胞肺癌患者携带RET融合基因突变，I/II期ARROW研究探索了普拉替尼在RET融合患者中的疗效及安全性，基于前期剂量探索数据，该药标准剂量为400 mg，口服，每日一次。肺癌队列中，在经治和初治患者中的ORR分别为70%和61%。由于初治患者均为不适合接受含铂双药治疗的患者，样本含量较少(29例)，随后研究方案进行了修订，允许纳入全部的初治患者，以更好的代表真实世界的诊疗情况。本研究报道了全部的初治患者的疗效以及更新后的数据。

研究方法：ARROW研究是一项多队列、开放标签的I/II期临床研究，纳入年龄≥18周岁的局部晚期或转移性实体瘤患者，PS评分为0-2分。符合入组标准的患者接受普拉替尼400mg，每日一次的治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或者患者撤销知情同意。II期的主要研究终点为独立评审委员会评估的ORR。

研究结果：从2017年3月至2020年11月，共计281例携带RET融合的NSCLC患者入组，初治和经治患者的ORR分别为72%和59%，中位响应持续时间分别为未达到和22.3个月。所有初治的患者和97%的经治患者均观察到了瘤体的缩小，中位PFS分别为13.0个月和16.5个月。在有可测量病灶的颅脑转移的患者中，7例患者出现客观缓解，患者既往均接受过相关治疗。在初治患者中，最常见的3度及以上不良反应分别为中性粒细胞降低(18%)、高血压(10%)、磷酸肌酸激酶升高(9%)、淋巴细胞减少(9%)。另有7%的患者因治疗相关的不良反应导致治疗终止。

初治患者的PFS

研究结论：普拉替尼治疗初治RET融合的晚期NSCLC患者具有良好的疗效及安全性。与标准化疗进行直接比较的III期确认性临床研究正在进行。

专家解读

韩宝惠教授

RET融合定义了一类特殊类型的晚期NSCLC患者，在NSCLC患者中，该突变发生率为1%-2%，不同种族之间的发生率未见显著差异，以女性、年轻、不吸烟及腺癌患者多见，目前已经发现50余种不同的融合类型，其中，以KIF5B?RET为最常见的RET融合亚型，约占所有RET融合的68.3%，其次为CCDC6?RET(16.8%)。在中国，该突变近年来也已经开始逐渐引起大家的重视。2021年的《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》推荐所有NSCLC患者进行基因RET融合基因检测，检测方法包括免疫组化(不推荐)、荧光原位杂交(推荐)、基于RNA的二代测序(推荐)、RT-PCT(强烈推荐)和基于DNA的二代测序(强烈推荐)。

指南推荐的不同RET融合患者的检测方法

钟华教授

RET融合患者的治疗经历了三个时期：单纯化疗时代；以卡博替尼和凡德他尼为代表的多靶点TKI治疗时代及以BLU-667及Loxo-292为代表的精准治疗时代。含铂双药治疗是较早的治疗手段，但疗效十分有限。ORR约为30%，中位PFS约为5-6个月。进一步研究发现，以培美曲塞为基础的化疗方案相较于其他方案为基础的治疗可以给患者带来更大获益，两组中位PFS分别为9.2个月和5.2个月。

RET融合患者接受培美曲塞 vs. 非培美曲塞为基础的方案

2017年左右，以卡博替尼和凡德他尼为代表的多靶点抑制剂获得指南推荐。2017年，《肿瘤学年鉴》发表了凡德他尼治疗RET融合患者疗效及安全性的研究。单项单臂、II期临床研究共纳入18例患者，其中，72%的患者既往接受过超过2种以上的治疗方案，凡德他尼治疗这部分患者的ORR仅为18%，中位PFS仅为4.5个月，中位OS为11.6个月。另外一项单臂临床研究结果与此类似，患者的获益十分有限。而另外一款多靶点药物——卡博替尼的表现同样差强人意。卡博替尼治疗这部分患者的ORR为28%，中位DOR、PFS及OS分别为7.0个月、5.5个月和9.9个月。由于多靶点治疗药物疗效一般且不良反应较大，因此，临床应用并不十分普及。需要更加精准的治疗药物。

凡德他尼治疗RET融合患者的疗效

韩宝惠教授

Blu-667(普拉替尼)及Loxo-292(塞尔帕替尼)两款药物是近年来研究较多的药物。Blu-667(普拉替尼)的1/2期临床研究(ARROW研究)的数据之前已经发表于Lancet Oncology杂志。在该研究中，基于I期的疗效及安全性数据，后续推荐的II期给药剂量为400mg，口服，每日一次。结果发现，经治患者的ORR为61%，中位PFS为17.1个月，中位OS尚未达到；初治患者的ORR为70%，中位PFS为9.1个月(初治患者PFS更差可能与入组患者均为不适合接受铂类药物治疗，一般状况较差导致的)。

初治和经治患者的ORR(AB)、PFS(CD)

另外一款药物Loxo-292(塞尔帕替尼)同样展示了非常不错的疗效。其1-2期临床研究研究(即LIBRETTO-001研究)于2020年8月发表于《新英格兰医学杂志》。在1期研究中，患者接受20mg，每日一次至240mg，每日两次的Loxo-292治疗。在队列扩展或2期临床研究中，接受推荐剂量，即160mg，每日两次的Loxo-292治疗。49例患者入组1期剂量爬坡，56例患者入组2期队列扩展。对于经治患者，独立评审委员会评估的ORR为64%，中位PFS为16.5个月；对于初治患者，39例初治患者，独立评审委员会评估的ORR为85%，研究者评估的ORR为90%，患者中位持续时间及PFS尚未达到。

目前来看，这两款药物代表了这一领域最新的进展。但需要注意的是，这一通路的部分靶向治疗药物展示了与之前的靶向药物不同的安全谱，例如血液学不良反应是最常见的不良反应。这一点需要临床特别注意。

钟华教授

对于靶向治疗，除了疗效及安全性，临床最关心的另一个问题是耐药机制问题。2020年10月，来自麻省总院的研究者分析了接受Loxo-292和BLU-667治疗的患者耐药机制，研究结果发表于Annals of Oncology杂志。这项多中心、回顾性研究，共在美国5家研究中心进行，共计18例患者纳入研究，7例接受 BLU-667治疗，10例接受Loxo-292治疗，1例接受两种药物治疗。结果发现，10%的患者出现了发生于RET酪氨酸激酶域的突变，绝大多数发生在G810这个位点，包括G810S突变(该患者既往接受过多靶点TKI类药物治疗，以及 BLU-667治疗)；另一突变类型为G810C突变。研究未发现小细胞或鳞状细胞癌转化机制，15%的患者携带MET扩增，所有患者均未携带 RET酪氨酸激酶域点突变，1例患者在接受Loxo-292治疗16.7个月后出现疾病进展，再次活检发现KRAS基因突变。

因此，从耐药机制而言，RET酪氨酸激酶域的二次突变导致了部分患者接受RET-TKI类药物的耐药，但其突变频率较低，仅为10%左右，多数患者耐药机制为不再继续依赖RET通路，包括MET扩增或KRAS突变。