三阴乳腺癌（TNBC，Triple-Negative Breast Cancer）由于ER、PR、HER2的表达均为阴性，缺乏现有靶向药的治疗靶点，在临床上被戏称为“分子分型垃圾桶”，治疗方案匮乏。尤其针对于晚期TNBC，主流的治疗方案仍是化疗，生存获益极为有限[1，2]。
三阴乳腺癌（TNBC，Triple-Negative Breast Cancer）由于ER、PR、HER2的表达均为阴性，缺乏现有靶向药的治疗靶点，在临床上被戏称为“分子分型垃圾桶”，治疗方案匮乏。尤其针对于晚期TNBC，主流的治疗方案仍是化疗，生存获益极为有限[1，2]。
美国当地时间2022年8月5日，基于一项多中心III期临床研究DESTINY-Breast04的出色结果，FDA加速批准了德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan， T-DXd）用于治疗无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者的适应症，相较于此前预计的时间提前了4个月。这是全球首个获批针对HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法，该亚型是新定义的HER2阴性乳腺癌亚型，意味着曾经被划分进TNBC的HR-/HER2低表达患者也可能获得了靶向治疗的机会。
（来源：FDA官网）
01
HR-/HER2低表达，T-DXd带来持续获益
为什么说T-DXd能够为TNBC患者带来获益呢？我们先来看一下DESTINY-Breast04研究的入组人群。
DESTINY-Breast04是以HER2低表达为入组对象，在筛选病人的过程中，约89%是HR+/HER2低表达（n=480），但同时还有约11%的患者为HR-/HER2低表达（n=60），这一比例也与真实世界两类患者的比例相符。
来源：2022ASCO
从mPFS的疗效数据上来看，T-DXd对比TPC方案，延长了总人群mPFS达4.8个月（9.9个月vs 5.1个月）；对于最常见的HR+/HER2低表达人群，延长了mPFS达4.7个月（10.1个月 vs 5.4个月）；而对于HR-/HER2低表达的患者，疗效更为显著，延长了mPFS达5.6个月（8.5个月 vs 2.6个月）[3]。虽然目前晚期TNBC有很多临床试验在进行，其中大部分化疗方案的PFS都在5个月左右，联用免疫治疗或PARP抑制剂之后可以达到7个月左右，相比之下T-DXd具有优势。
相比无进展生存期，总生存期的获益则更为明显，T-DXd对比TPC方案，延长了总人群mOS达6.6个月（23.4个月vs 16.8个月）；HR+/HER2低表达人群，延长了mOS达6.4个月（23.9个月 vs 17.5个月），而对于HR-/HER2低表达的患者；延长的mOS达到了惊人的9.9个月（18.2个月 vs 8.3个月），超过TPC方案的两倍[3]。
当我们将目光放在HER2低表达人群上时，HR-/HER2低表达亚组的数据其实更为亮眼一些。尽管在总生存期的绝对值上不如HR+/HER2低表达的患者，但是对于这类既往生存期极差的病人其带来的临床意义极为重大。
这并不是T-DXd第一次展现出在TNBC患者上的疗效，早在DAISY研究结果发表之时，其中HR-/HER2低表达亚组人群就在接受T-DXd治疗后展现出了明显的获益。在接受了15.6个月的中位随访后，HER2低表达队列和HER2不表达队列的TNBC患者的mPFS分别达到了3.5个月和2.1个月[4]。
能达到这样治疗效果的原因，或许与T-DXd本身的药物特性有关。过去的抗HER2药物对HER2低表达人群效果极为有限，使得HER2低表达人群被纳入了内分泌治疗的范畴内，HR-/HER2低表达人群则直接被划入了TNBC类型中。
而T-DXd作为一款“加强版”的抗HER2靶向药物，将HER2低表达人群也变成了靶向药治疗获益的目标人群，无论其HR的表达水平如何，都能得到抗HER2靶向治疗的机会。尤其是HR-/HER2低表达的人群，甚至可以在TNBC患者中被单独归类，得到除化疗外靶向治疗的机会。
02
TNBC即将走向靶向治疗新时代
“复旦分型”的概念由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队提出，其使用现有的基因测序技术，绘制出TNBC患者的基因图谱，在这类“被抛弃的分子分型”类别里，继续进行更细致的划分，并对每一类亚型的患者提出针对性的治疗方案。
复旦分型将患者分为四个亚型，分别为腔面雄激素受体型（luminal androgen receptor，LAR）、免疫调节型（immunomodulatory，IM）、基底样免疫抑制型（basal like immune suppressed，BLIS）及间充质样型(mesenchymal-like，MES) 。
在2020年7月27日发表于Cell Research上的FUTURE研究中，邵志敏教授和王中华教授团队基于“复旦分型”开展了伞形研究，将4个亚组的人群进一步分成A到G一共7个治疗臂，并给出了相应的治疗方案。
① HER2阳性的LAR型（A臂）：用吡咯替尼+卡培他滨治疗；
② HER2阴性的LAR型（B臂）：用雄激素受体拮抗剂+CDK4/6抑制剂治疗；
③ IM型（C臂）：用PD-1单抗+白蛋白紫杉醇治疗；
④ BRCA1/2胚系突变阳性的BLIS型（D臂）：PARP抑制剂联合治疗；
⑤ BRCA1/2胚系突变阴性的BLIS型（E臂）：抗VEGFR靶向药联合治疗；
⑥ PI3K/AKT通路突变阳性的MES型（F臂）：抗VEGFR靶向药联合治疗；
⑦ PI3K/AKT通路突变阴性的MES型（G臂）：依维莫司+白蛋白紫杉醇。
结果显示，总人群的ORR达到29%，疾病控制率（DCR）达到58%，这对TNBC患者而言进行的进一步分型尝试是巨大的成功[5]。
值得一提的是，其中的LAR型患者比预计中的恶性程度更高，进展也更快，而且对抗雄激素受体的治疗不敏感，但其HER2通路相对激活[5]，T-DXd等新型抗HER2药物上市后会给这类人群带来极大的治疗希望及更多的治疗选择，DESTINY-Breast04中对HR-/HER2低表达患者的亚组结果也有力的印证了这一点。
此外，对于IM型患者，FUTURE-C-PLUS试验中证实了，使用法米替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇会对CD8+晚期TNBC患者带来显著获益[6]；对于BLIS型患者，OlympiAD研究证实奥拉帕利较标准化疗能使BRCA突变的BLIS患者中位PFS提高69%，降低超过40%的疾病进展和死亡风险[7]；MES型患者中使用JAK/STAT3信号通路抑制剂也会带来不错的疗效[5]。
对TNBC患者的进一步分型，并针对每个亚型提供更具针对性、适用性更强、更能提升疗效的用药方案，正是TNBC进入靶向治疗时代的标志。
除此之外，对于TNBC患者来说，一些泛靶点的靶向药问世，也给其带来了更多的选择，例如戈沙妥珠单抗。
戈沙妥珠单抗是靶向Trop-2的ADC药物。Trop-2是一种跨膜钙通道转导蛋白，在多种上皮肿瘤中高表达，且与肿瘤不良预后相关，是潜在的治疗靶点。Trop-2在乳腺癌中具有80%中高表达，三阴性乳腺癌更可高达90%[8]。
戈沙妥珠单抗针对TNBC患者进行的三期临床研究ASCENT的结果显示，SG组的mPFS为5.6个月，mOS为12.1个月[9]。此外，根据亚组分析的结果显示，戈沙妥珠单抗面对不同Trop2表达的人群，疗效表现出差异，总体上Trop2表达越高，效果越好，但因为Trop2的表达水平不易检测，临床上以此为依据进行精准治疗仍存在一定障碍。
尽管泛靶点的靶向药物是针对TNBC患者有效的治疗方法，但更精准的生物标志物仍是TNBC临床的需求和热点。
03
TNBC精准治疗的未来
“复旦分型”将TNBC的治疗引入了精准治疗的时代，对每个细分亚型进行不同方案的治疗是提升TNBC患者整体获益的关键。
同样不可或缺的，是能够针对精准生物标志物进行靶向治疗的新型药物，新一代抗HER2的ADC药物T-DXd的获批上市或将为HER2阴性的LAR型患者带来全新的靶向治疗机会。
展望未来，T-DXd将持续精准探索，加大对细分乳腺癌患者的研究。其中一项正在进行的是DESTINY-Breast 06研究，该研究将HER2低表达细分为IHC 0~1+、IHC 1+、2+/ISH-，这将进一步探索HER2极低表达患者使用T-DXd治疗的获益情况，研究囊括了更多原本被划分为HER2阴性的LAR型的患者。
此外，针对HER2以外的靶点，也有大量的药物在开发或临床试验正在进展中，包括已上市的针对Trop2的ADC药物戈沙妥珠单抗，以及还未上市的如针对HER3的Patritumab Deruxtecan、针对CDH6的DS6000、针对B7-H3的DS-7300、针对FRα的MORAb-202、针对CEACAM5的Tusamitamab Ravtansine、针对KAAG1的ADCT-901等都值得期待。随着研究的不断深入，新型疗法的不断涌现，更多的患者或将迎来更为精准的治疗方案。
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【参考文献】
[1] Tolaney SM， et al. Clin Cancer Res. 2021
[2] Winer EP， et al. Lancet Oncol. 2021
[3] S. Modi， et al. The NEJM(22): NEJMoa2203690
[4] Diéras V， et al. 2021 SABCS abs PD8-02.
[5] Yi-Zhou Jiang， et al.Cell Research. 2020
[6] Chen Li， et al. Clin Cancer Res. 2022
[7] Hodgson D， et al. Ann Oncol. 2021
[8] Zaman S， et al. OncoTargets and therapy， 2019
[9] Bardia A， et al. N Engl J Med. 2021
朱丽 教授
上海交通大学医学院附属第一人民医院甲乳外科 科主任
香港大学外科学硕士，上海交通大学外科学博士，
主任医师，研究生导师，法国巴黎第七大学访问学者
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会主委
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
上海市医学会普外科专科分会乳腺外科副组长
上海市医学会肿瘤学分会乳腺学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国研究型医院乳腺专业委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员
北京癌症防治学会乳腺癌专委会青委常委
主持多项国家级及市级乳腺癌科研课题，在国际知名期刊
J NCCN，CLINICAL BREAST CANCER，ONCOLOGIST等发表SCI论文数十篇，牵头多项全国多中心乳腺癌临床研究
京公网安备 11010502033352号