肾透明细胞癌(ccRCC) 是肾癌中最常见的组织病理学类型，约占所有肾癌的70%。虽然目前转移性透明细胞肾细胞癌(mccRCC)的治疗取得了很大进展，但血管内皮生长因子受体(VEGFR) -酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 靶向治疗仍是指南推荐的一线治疗药物。然而，由于肾癌具有着较强的异质性，mccRCC对于靶向治疗反应存在明显的个体间差异，因此迫切需要可靠有效的生物标志物来评估mccRCC的治疗反应并指导靶向治疗，筛选出能够更好从靶向治疗中获益的mccRCC患者。

 

薛蔚教授研究团队成员周嘉乐医生对56名接受一线靶向治疗并接受Panel和全转录组测序的mccRCC患者进行了回顾性研究，发现在所有56名患者中，伴有DDR信号通路相关基因突变或VHL基因突变的患者，在接受靶向治疗后，疾病无进展生存率明显优于无相关基因突变的患者，且同时合并DDR与VHL两种基因突变的患者，最有可能从该治疗中获益。在对于患者治疗前各项临床参数与基因突变情况的多因素分析中也显示IMDC高危、MSKCC高危、肿瘤病理提示肉瘤样变、VHL或DDR基因野生型，均是靶向治疗预后不佳的高危因素。研究组进一步使用K-means算法根据患者全转录组测序数据与治疗疗效进行聚类分析，将患者分为C_1、C_2、C_3三组，并对各组肿瘤微环境情况进行分析。结果显示 C_1在活化的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs) 中含量丰富，包括活化的CD8⁺ T细胞、效应记忆CD8⁺ T细胞和NK细胞，  为免疫激活组；相比之下，C_2显示更多抑制性TIL，例如嗜酸性粒细胞、肥大细胞和树突细胞，为免疫抑制组；C_3 组中Treg细胞中含量丰富。三组TIL的状态与接受靶向治疗后预后情况高度一致。最后，研究组比较了三组中VHL与DDR基因的突变情况，发现三组中C_1组中DDR与VHL基因突变发生率最高，C_2组最低，由此可见三组DDR与VHL基因突变分布情况与预后相符合。

 

综上所述，本研究中，课题组通过高通量测序手段发现了肾透明细胞癌经典突变基因VHL对转移性肾透明细胞癌靶向治疗疗效的提示作用，并发现DDR基因同样具有该功能。此外，通过生物信息学手段，将患者按照TIL分布情况分为三组，各组间对靶向治疗疗效同样具有显著差异。通过以上研究，初步发现了提示转移性肾癌靶向治疗疗效的生物标志物，对于未来精准治疗，改善患者总体预后具有一定的临床指导作用。

 

▌原文链接：

 

https://link.springer.com/article/10.1007/s13402-022-00691-8

 

 

薛蔚 教授

 

上海交通大学医学院附属仁济医院 副院长，泌尿科主任

 

主任医师、教授、博导

 

上海市领军人才、上海市优秀学术带头人、上海市医学领军人才

 

上海工匠、上海医务工匠

 

中华医学会泌尿外科分会  常务委员

 

上海市医学会泌尿外科分会 主任委员

 

上海市泌尿外科临床质控中心 主任

 

中华医学会泌尿外科分会微创学组 副组长

 

中国医疗保健国际交流促进会泌尿生殖分会 副主任委员

 

中国初级卫生保健基金会泌尿外科专业委员会 副主任委员

 

上海市抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会 副主任委员

 

美国MD Anderson癌症中心 访问副教授

 

《中华泌尿外科杂志》 、《上海医学》编委