尽管大多数早期膀胱癌可通过TURBt切除，但术后容易复发，早期诊断和监测是术后重点。目前主要应用膀胱镜、尿细胞学和影像学检查进行术后监测，但或存在侵入性，或存在敏感性和特异性不满意等缺点。近年来，基于生物标志物的术后监测方法涌现，可与传统术后监测方法相结合但仍无法完全取代。在近日举行的2022年浦江膀胱肿瘤高峰论坛上，复旦大学附属肿瘤医院朱一平教授带来了“膀胱癌尿液肿瘤标志物的临床转化及研究进展”的精彩报告。《肿瘤瞭望》特邀朱一平教授进一步分享膀胱癌标志物用于术后监测的相关研究进展。
编者按：尽管大多数早期膀胱癌可通过TURBt切除，但术后容易复发，早期诊断和监测是术后重点。目前主要应用膀胱镜、尿细胞学和影像学检查进行术后监测，但或存在侵入性，或存在敏感性和特异性不满意等缺点。近年来，基于生物标志物的术后监测方法涌现，可与传统术后监测方法相结合但仍无法完全取代。在近日举行的2022年浦江膀胱肿瘤高峰论坛上，复旦大学附属肿瘤医院朱一平教授带来了“膀胱癌尿液肿瘤标志物的临床转化及研究进展”的精彩报告。《肿瘤瞭望》特邀朱一平教授进一步分享膀胱癌标志物用于术后监测的相关研究进展。
01
《肿瘤瞭望》：传统的细胞学检查、膀胱镜检查、影像学检查，在膀胱癌的诊断和监测中有什么优缺点？
朱一平教授：膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。临床中，大多数（~75%）患者初诊时为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），属于早期膀胱癌。大多数NMIBC通过经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBt）可以得到很好的治疗。但尿路上皮癌具有易复发、多病灶的特点，术后需要定期监测，以及时发现肿瘤复发。目前临床上有以下几种常用的诊断和监测方法。
膀胱镜是最常用、最重要的术后监测方法之一，其优点就是可以通过监视器放大视野，直视膀胱黏膜病变，对于小于0.5cm的微小病灶以及一些扁平病灶，也能够清晰直视，而且现在有了窄带光、荧光等不同光源的膀胱镜检，对可疑病变的检出率有所提高。膀胱镜的缺点是有创性，属于侵入性操作，需要抽血化验、核酸检测（疫情时期）等，对患者的体力、精力消耗很大。因此，尽管膀胱镜仍是术后监测的金标准，但我们仍希望寻找到更加简便、无创的替代方法。
影像学检查包括超声、CT和MRI等。超声的优点是简便、便宜，缺点是敏感性和特异性比较差。对于比较小的肿瘤难以发现，尤其是受到体位、患者憋尿程度以及检查医生的主观性等影响，而且与其他炎症、良性肿瘤的鉴别较困难。CT/CTU是临床最常用的影像学检查方法，分辨率相对超声更好，敏感性和特异性也更好，而且可以提供一部分的分期信息，对肌层侵犯的肿瘤也能够辨认出来，但对于微小、扁平肿瘤的检查和判断仍不如膀胱镜。MRI/MRU在膀胱癌术后监测中较少应用，但近年来一些多参数MRI（mpMRI）开始应用于临床，VI-RADS评分能够提供更多膀胱癌精准分期的信息，但MRI的价格比较贵、扫描时间比较长、微小和扁平病灶的检出率也有限。
尿细胞学检查是膀胱癌术后诊断和监测的另一个重要方法，其最大的优点是无创、简便，通过患者收集尿液，检测尿液中是否有脱落的异常肿瘤细胞。尿细胞学检查的特异性比较高，可达90%以上；但敏感性较低，对于一些低度恶性的膀胱癌漏诊率较高，而且部分严重血尿、尿路感染患者容易出现假阳性结果。
02
《肿瘤瞭望》：近年来，NMP22、BTA和FISH等无创检测开始用于临床，请介绍一下膀胱癌尿液肿瘤标志物进展以及能否替代传统检测方法？
朱一平教授：像你所提到的NMP22、BTA和FISH检测，目前已经有商业化应用了，是比较成熟的尿液标志物检测方法，在美国FDA已经有产品获批上市。其优点是应用简便、无创，价格也相对可接受，前两者差不多是百元级别的；缺点则是敏感性和特异性还不是特别满意，达不到临床理想的要求。我们希望能有一款特异性和敏感性俱佳的无创检测方法，但目前还没有一款产品能够满足这两个条件。
近年来，有越来越多的尿液标志物开始应用于膀胱癌的早期诊断，但能批准应用于临床的并不多。目前，膀胱癌的生物标志物主要包括蛋白类、DNA类、RNA类、甲基化类、外泌体类等不同种类。例如，URO-17、HK-2等蛋白类标志物，UriFind等甲基化类产品，以及血液或尿液循环肿瘤DNA（ctDNA/utDNA）。虽然有很多种类的生物标志物正在临床研究探索中，但能够真正达到特异性和敏感性皆完美的还没有真正出现。目前，这些标志物检测仍然需要和膀胱镜检、影像学检查结合起来应用，还不能完全取代膀胱镜金标准。我们也期待不久的将来能够寻找到满意的膀胱癌标志物检测方法。
03
《肿瘤瞭望》：ctDNA/utDNA、cfDNA等液体活检正在探索之中，您如何看待这些方法的应用前景？
朱一平教授：液体活检是近年来肿瘤研究领域的热点课题，主要是通过检测人体体液中的肿瘤标志物，从而达到早期诊断、疗效和预后判断的目的。液体活检的概念比较宽泛，样本包括血液、尿液等不同人体体液，检测标志物包括肿瘤细胞、肿瘤DNA、编码或非编码的长链RNA等。近年来，液体活检领域积累了越来越多的循证医学证据，肺癌、结直肠癌领域取得了不少突破进展。尿路上皮癌包括膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌，通过自然腔道与外界相通，留取尿液进行utDNA检测非常简便易行，无需抽血。在尿路上皮癌领域，血液ctDNA或尿液utDNA的研究探索也越来越多。
3期IMvigor010研究旨在评价高危肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）患者术后是否使用阿替利珠单抗辅助治疗的疗效和安全性，尽管该研究整体上是阴性结果，总体人群的DFS和OS均未较对照组显著改善；但在ctDNA阳性人群中，阿替利珠单抗组患者的DFS（HR 0.58）和OS（HR 0.59）均较对照组患者有改善。这项ctDNA亚组探索性分析的研究成果于2021年发表在Nature杂志上。基于此，另一项IMvigor011研究也正在进行中，该研究将评估阿替利珠单抗对比安慰剂用于ctDNA阳性高危MIBC患者术后辅助治疗的疗效。
IMvigor010研究ctDNA+/-亚组的生存获益
由此可见，ctDNA等液体活检在尿路上皮癌中已经或即将有更多研究探索，相信不久的将来能够进一步改变我们的临床实践。我对其应用前景还是比较看好的。除了用于疗效和预后判断以外，希望这种方法也能够应用于膀胱癌的早期诊断和术后随访、监测。
朱一平 教授
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任医师，医学博士，硕士生导师
法国斯特拉斯堡大学访问学者
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会膀胱癌学组委员
CSCO尿路上皮癌专委会委员
CSCO免疫治疗专委会委员
上海市泌尿外科临床质控专家委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专家委员会委员
上海市中西医结合泌尿外科委员会委员
JCO泌尿专刊中文版编委
SIU国际会员
山东省青年创新协会会员
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