当前，CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗方案种类颇多，但未有标准的后线治疗方案。2022年ASCO大会上，DESTINY-Breast04（DB-04）研究、TROPiCS-02研究结果出炉，让我们又看到了更多治疗希望。对此，《肿瘤瞭望》特邀解放军总医院第五医学中心王涛教授就当前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗现状及ADC药物的治疗前景进行了介绍。
编者按：当前，CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗方案种类颇多，但未有标准的后线治疗方案。2022年ASCO大会上，DESTINY-Breast04（DB-04）研究、TROPiCS-02研究结果出炉，让我们又看到了更多治疗希望。对此，《肿瘤瞭望》特邀解放军总医院第五医学中心王涛教授就当前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗现状及ADC药物的治疗前景进行了介绍。
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肿瘤瞭望：请您为我们介绍一下当前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗现状。
王涛教授：近年来，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗发生了翻天覆地的变化。众所周知，内分泌治疗在乳腺癌领域应用历史悠久，也是HR+/HER2-乳腺癌患者的重要治疗手段。1896年，George Thomas Beatson医生采用双侧卵巢切除术治疗局部晚期乳腺癌，自此开启了乳腺癌患者的内分泌治疗时代。
1972年，他莫昔芬（TAM）的研发问世，拉开了HR+/HER2-乳腺癌患者内分泌药物治疗的序幕。后续芳香化酶抑制剂（AI）、雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群等也逐渐问世，从20世纪70年代到21世纪10年代的40多年间，HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗主要以内分泌单药为主，主要治疗药物可以分为三大类，约6～7种。与其他亚型相比，HR+/HER2-乳腺癌患者的生存期较长，因此，患者接受药物治疗的时间也比较长，但对于乳腺癌患者来说，当前的单药内分泌治疗并不能够满足患者的治疗需求。
近十年来，CDK4/6抑制剂的加入使HR+/HER2-乳腺癌患者的内分泌治疗发生了非常大的改变，也使得HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的整体治疗取得了非常大的进步，给临床医生带来了更多治疗选择的同时，也给患者带来了更多福音。目前无论是国际指南和共识，还是国内的指南和共识，对于没有出现内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，一线标准治疗推荐都是靶向联合内分泌治疗，其中靶向治疗则以CDK4/6抑制剂为主。
2022 CSCO BC诊疗指南HR+晚期乳腺癌患者解救内分泌治疗推荐
同时，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（氟维司群）在二线治疗中也取得了较好的治疗结果。既往研究结果显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗不仅能使患者有PFS获益，还能使其OS得到改善。因此，可以说靶向联合内分泌治疗使HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗发生了根本性的改变。
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肿瘤瞭望：对于经CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，可选的治疗方案有哪些？您在临床中通常会选择哪种方案？
王涛教授：正如我刚才提到的，对于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者，若其未出现内脏转移，各大指南一线治疗推荐都是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。虽然CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗效果较好，但患者也会面临再次出现疾病进展的风险。若出现疾病进展后，应根据患者的具体情况来进行药物选择。
一般来讲，如果患者为内分泌敏感（内分泌依赖）型，我们可以选择二线甚至三线内分泌治疗方案。对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的患者，后线的治疗方案目前没有标准的推荐。总体来讲，我们要对患者进行基因检测，如果该患者存在PI3K突变，可以考虑用PI3K抑制剂联合内分泌治疗作为二线治疗策略。
如果PI3K抑制剂不可及，同时患者为内分泌敏感（内分泌依赖）型，可以继续选择内分泌治疗，可以考虑单药内分泌治疗或靶向联合内分泌治疗。其中靶向治疗药物可以选择HDAC抑制剂西达苯胺或者mTOR抑制剂依维莫司。但与联合治疗方案相比，单药内分泌治疗的疗效较差。
此外，化疗也是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者重要的治疗手段。所以我们也可以在CDK4/6抑制剂治疗进展后选择化疗方案，化疗药物可以根据患者病灶负荷、患者的一般状况以及既往化疗的情况进行选择。对于这部分患者，也建议其进行BRCA基因检测。目前来看，如果患者存在BRCA胚系突变，可以选择BRCA抑制剂进行治疗。
最新研究进展提示，ADC类药物在经CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌人群中也有非常好的治疗效果。2022年ASCO大会上，DB-04研究和TROPiCS-02研究分别让我们看到了ADC类药物T-DXd和SG的治疗效果。虽然两个药物所针对的靶点不同，但对于CDK4/6抑制剂进展之后的患者，都显示了良好的治疗效果。
总体来说，对于经CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，有三种可选的治疗方案，即化疗、ADC药物治疗、继续内分泌治疗。究竟选择哪种治疗，还应结合患者的自身情况、既往内分泌治疗的敏感性、肿瘤负荷、患者经济因素以及药物可及性进行具体分析。
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肿瘤瞭望：2022年ASCO大会上，DB-04研究、TROPiCS-02研究均让我们看到了新一代ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的良好治疗效果，您如何看待新型ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的治疗前景？
王涛教授：当前，无论国内还是国外，ADC类药物都处于研发热潮。其实ADC类药物发展至今已经有100多年的历史了，早在20世纪初，Paul Ehrlich教授就首次提出了ADC的概念，并将其描述为“魔法子弹”。ADC类药物可以通过其特殊的构造，达到精准杀伤肿瘤的作用。
众所周知，ADC类药物一般分为三个部分，即单克隆抗体、连接子和载荷三部分构成。单克隆抗体能够与肿瘤进行结合，起到更准确识别肿瘤细胞的作用；目前为止，ADC药物的连接子都是可裂解的；载荷就是化疗药部分，通过抗体的连接子可以精准的把化疗药物投送至肿瘤细胞，起到准确杀伤的作用。同时，也避免了非靶器官的杀伤，这也是ADC药物最独特的地方。
2022年ASCO大会上，DB-04研究、TROPiCS-02研究结果的公布均让我们看到了新一代ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的良好治疗效果。DB-04研究入组的主要为HR+/HER2低表达（IHC 2+且ISH-或IHC 1+），既往接受过1或2线化疗的不可切除或转移性乳腺癌患者，将患者按照2∶1比例随机分配至T-DXd组或研究者选择方案组（TPC组；卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇），其中大约有70%的患者接受CDK4/6抑制剂治疗。
研究结果显示，在HR+乳腺癌患者中，T-DXd治疗患者的PFS达到了10.1个月；在HR-乳腺癌患者中，T-DXd治疗患者的PFS也达到了8.5个月，相较于TPC治疗组患者的PFS有了显著的延长。此外，无论在HR+还是HR-乳腺癌患者中，我们都看到了OS的延长。所以，DB-04研究的确证实了既往经历过内分泌治疗的HR+/HER2低表达患者，选用ADC药物治疗，能够获得非常好的治疗效果，且与单药治疗相比PFS和OS都能获得延长。
TROPiCS-02研究入组的患者都是HR+/HER2阴性的患者，这些患者100%都接受过CDK4/6抑制剂的治疗，所有入组的患者要求至少接受过两线以上的化疗。总体来看，TROPiCS-02研究中入组的患者相对既往治疗的线数更多，属于更难治的HR+/HER2-乳腺癌患者。
研究结果显示，SG治疗组对比TPC组具有显著的PFS改善（中位PFS 5.5 vs 4.0个月，HR=0.66，P=0.0003）。虽然PFS仅有1.5个月的延长，但是从统计学上看确实为优效性的结果。此外，该研究入组人群整体偏晚期，SG在这部分人群中仍然显示出了很好的疗效，也为我们在临床治疗中提供了更多的选择。
这两项临床研究结果的公布，为CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了更好的治疗选择。证实了ADC类药物在这类患者中的良好疗效，并且证明了其优于传统单药化疗。我想，随着ADC类药物在中国有更好的可及性后，临床医生的选择也会越来越多。
王涛 教授
医学博士、主任医师、教授、硕士研究生导师
解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区负责人
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
CSCO乳腺疾病专家委员会委员
北京乳腺病防治学会青委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委
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