德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan， T-DXd）一经问世便备受瞩目。DESTINY-Breast04研究凭借在HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的突破性研究成果，于前日全文发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM）。
德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan， T-DXd）一经问世便备受瞩目。DESTINY-Breast04研究凭借在HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的突破性研究成果，于前日全文发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM）。
DESTINY-Breast04研究是一项评估德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg，1次静脉注射/3周）与医生选择的化疗方案（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）对比，在既往接受过1-2线化疗的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中疗效及安全性的全球多中心、随机、开放标签的注册III期试验。
在入组患者中，共有499（90%）例HR状态呈阳性。HR阳性队列由治疗组331（88.7%)例和TPC对照组163 (88.6%)例患者组成。在HR阳性患者中，无法从内分泌治疗中获益的患者数高达490（99.2%）例，CDK4/6抑制剂经治的患者共348（70%）例1。
DESTINY-Breast04研究结果显示：对于HR阳性的患者人群， 德曲妥珠单抗治疗组的中位PFS达到10.1个月，化疗组为5.4个月（HR=0.51，P<0.0001）；德曲妥珠单抗治疗组的中位OS达到23.9个月，化疗组为17.5个月（HR=0.64，P=0.0028）1。研究结果证实，对于HR阳性的患者，德曲妥珠单抗较化疗方案能显著提高患者的PFS和OS，实现患者生存获益。
德曲妥珠单抗-HR阳性晚期乳腺癌治疗格局的“颠覆者”
在晚期乳腺癌的治疗中，内分泌治疗耐药是一个临床上亟需解决的问题。内分泌治疗耐药分为原发性耐药与继发性耐药。对于晚期转移性乳腺癌的患者，原发性内分泌治疗耐药指内分泌治疗6个月内出现疾病进展；继发性内分泌治疗耐药指内分泌治疗6个月或以上出现疾病进展2。
对于晚期乳腺癌内分泌治疗耐药的患者，指南推荐进行二线内分泌治疗。推荐方案为内分泌治疗药物（不同于一线所使用的一种内分泌治疗药物）±CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂/HDAC抑制剂/PI3K抑制剂（需检测）等其他靶向药物2。而在二线内分泌治疗耐药后，目前仅有化疗可以作为患者后续选择的方案。
目前对于二线内分泌治疗耐药后的化疗方案，指南推荐使用卡培他滨、艾立布林、吉西他滨等单药化疗方案或TX（紫杉类联合卡培他滨）、GT（吉西他滨联合紫杉醇）、GP（吉西他滨联合铂类等联合化疗方案3。一项随机II期临床研究结果显示，经历过二线以上内分泌治疗耐药后的患者使用艾立布林进行治疗，mPFS仅为4.2个月4。一项针对经三线治疗晚期乳腺癌患者的研究结果显示，使用吉西他滨进行治疗，患者的mPFS仅4.6个月5。另一项多中心二期临床研究使用卡培他滨对晚期后线乳腺癌患者进行治疗，结果显示患者在接受治疗仅3.5个月后就会出现疾病进展6。患者从化疗方案中所获得的生存获益十分有限。
在DESTINY-Breast04研究中，高达490例（99.2%）HR阳性入组患者不能从内分泌治疗中获益。在此背景下，德曲妥珠单抗相较于化疗方案，可以近乎翻倍延长患者的PFS（10.1个月vs 5.4个月，HR=0.51），同时降低49%的疾病进展或死亡风险；显著延长患者的OS 至史无前例的近24个月（23.9个月vs 17.5个月，HR=0.64），同时降低36%的死亡风险。
德曲妥珠单抗应用于晚期HR阳性乳腺癌患者的安全性数据也优于化疗方案。DESTINY-Breast04研究结果显示，德曲妥珠单抗治疗组中≥3级的不良事件发生率为52.6%，而使用化疗方案的对照组患者≥3级不良反应的发生率达到67.4%；德曲妥珠单抗治疗组中因不良事件导致的剂量减少率为22.6%，而化疗组中因不良事件导致的剂量减少率达到38.4%1。既往研究也提示了使用化疗进行后线治疗的患者预后较差，如艾立布林用于二线以上内分泌治疗耐药后患者的治疗，≥3级不良反应的发生率达到65%4。
对于内分泌治疗耐药的HR阳性患者，德曲妥珠单抗用于内分泌治疗耐药后的治疗疗效强劲，且安全性可控，有望颠覆HR阳性乳腺癌的后线治疗格局，成为化疗方案的“替代者”，让患者摆脱内分泌治疗耐药后“仅化疗可选”的窘境。
ADC药物——HR阳性晚期乳腺癌后线治疗的“新潮流”
目前的临床治疗中，内分泌治疗耐药仍是HR阳性乳腺癌患者走不出的窘境。内分泌治疗耐药主要由ER基因的异常表达、生长因子信号通路的异常激活及其下游信号的上调、细胞周期调控蛋白表达异常、细胞自噬和凋亡的调控异常等原因引起7。在既往研究中，主要研究方向在于抑制生长因子信号通路的激活以克服耐药问题，目前mTOR/AKT/PI3K通路是乳腺癌内分泌耐药研究中比较成熟的信号转导通路，mTOR抑制剂、AKT抑制剂、PI3K抑制剂在临床中均有应用，关于Ras-Raf-MEK-MAPK磷酸级联反应通路的研究也正在进行。此外，CDK4/6也被证实是逆转患者内分泌耐药的治疗靶点，用于抑制DNA合成和细胞增殖的CDK4/6抑制剂在临床中也越来越普及。但多线内分泌治疗耐药后患者的治疗亟需新的疗法来提供更好的生存获益。
ADC药物另辟蹊径，通过独特的机制，一定程度上解决了内分泌治疗耐药后“基本无药可用”的历史难题，为HR阳性晚期乳腺癌后线治疗的提供新思路。DESTINY-Breast04研究中CDK4/6抑制剂经治人群的亚组分析数据显示，使用德曲妥珠单抗的患者PFS长达10.0个月。同时，DESTINY-Breast06研究也正在进一步评估德曲妥珠单抗联合化疗在HR阳性、HER2低表达转移性乳腺癌内分泌治疗耐药患者中的疗效及安全性。
另一款Trop-2 ADC药物戈沙妥珠单抗的Tropics-02的研究结果显示，戈沙妥珠单抗相较于化疗可以为内分泌治疗耐药、CDK4/6抑制剂经治的患者人群带来获益。此项研究共纳入543例患者，其中有469例（86%）患者在先前针对转移性乳腺癌接受过≥6个月的内分泌治疗，537例（99%）患者接受过CDK4/6抑制剂的治疗。相较于化疗方案，戈沙妥珠单抗降低了患者34%的疾病进展或死亡风险（mPFS: 5.5个月vs4.0个月，HR=0.66，P=0.0003）。
ADC药物在HR阳性乳腺癌的后线治疗中披荆斩棘，随着时间的推移、更多研究数据的公布，综合其疗效与安全性，ADC药物未来在HR阳性乳腺癌后线治疗中替代化疗指日可待。
从手术、放疗到二十世纪七十年代ER/PR通路的发现与内分泌治疗应用，再到九十年代抗HER2药物的问世，乳腺癌的治疗手段在不断更新迭代，但仍有未被满足的临床需求。DESTINY-Breast04研究颠覆性结果的公布，预示着德曲妥珠单抗为HR阳性晚期乳腺癌患者的后线治疗带来了新的选择，其有望替代化疗，为患者带来更为显著的临床获益。ADC药物的出现，为晚期乳腺癌的后线治疗“打开了一扇新的大门”。
【参考文献】
[1] S. Modi， et al. The NEJM(22): NEJMoa2203690
[2] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）
[3] CSCO乳腺癌诊疗指南2022
[4] Tolaney SM， et al. JAMA Oncol. 2020 Oct 1;6(10):1598-1605.
[5] Vernieri C， et al. Clin Breast Cancer. 2019 Apr;19(2):e306-e318.
[6] Reichardt P， et al. Ann Oncol. 2003 Aug;14(8):1227-33.
[7] Adilai Aisa， et al. 解放军医学杂志. 2021 Jul;Vol.46:702-709
范蕾 教授
复旦大学附属肿瘤医院
乳腺外科 副主任医师 硕导
复旦大学肿瘤学博士，硕士生导师
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 副主任医师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委委员
上海市医学会肿瘤靶分子分会青委副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会委员
上海市抗癌协会乳腺癌专委会青委委员
上海市医学会心身医学专委会委员
上海女医师协会科普委员会委员
哈佛大学医学院麻省总医院肿瘤中心Fellow
主持及参与国家级及上海市级基金多项
SCI收录论文20余篇，第一及通讯作者文章10余篇，收录于《柳叶刀肿瘤》《JAMA Oncol》等
版权声明：版权归上海生命绿洲公益服务中心所有，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权。
特别鸣谢第一三共株式会社为本文提供的学术支持
京公网安备 11010502033352号