编者按：乳腺癌的治疗经历了从群体到分类，由个体到精准的过程，抗HER2药物的出现是乳腺癌治疗中一个里程碑式的事件。但现有分子分型中没有对HER2低表达者进行独立区分，且有研究表明化疗基础之上联合曲妥珠单抗并不能改善HER2低表达乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）^[1]，HER2低表达乳腺癌仍然面临治疗困境。2022年2月21日，DESTINY-Breast04研究宣布达到主要终点，而6月6日ASCO最新突破摘要（LBA3）和《新英格兰医学杂志》同步公布了其详细数据，这意味着ADC类药物T-DXd突破了HER2低表达乳腺癌治疗瓶颈，为患者带来了新的治疗选择。基于此，【肿瘤瞭望】特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授解析HER2低表达乳腺癌的生物学特征，介绍DESTINY-Breast04研究内容，展望乳腺癌靶向治疗的破局方法。

 

 

 

流行病学数据显示，大约55-60%的乳腺恶性肿瘤存在HER2低表达，根据HR状态进行分层，其中80%为luminal型，15-20%者为TNBC^[2，3]。目前对于HRE2低表达者的预后价值尚存争议，有研究表明无论是早期还是晚期的HER2低表达者，其预后均较差^[4]。也有研究显示HER2低表达者的预后与HER2-0者相似或略好^[5，6]。因此HER2低表达并不是一个公认的预后因子。

 

目前临床上仍然把HER2低表达乳腺癌视为HER2阴性，按照HR+/HER2-或TNBC的治疗策略来处理。具体而言，对于HR+/HER2-转移性疾病患者，内分泌治疗和CDK4/6抑制剂联合治疗的中位有效时间约为2年，之后通常会出现耐药性^[7-10]。真实世界数据表明，在转移性疾病背景下，CDK4/6抑制剂和化疗后给予全身治疗的无进展生存期低至4个月^[11]。对于HR-/HER2-转移性疾病患者，可用的靶向药物很少，特别是对于无致病性BRCA突变或无PD-L1表达的肿瘤患者。

 

肿瘤是异质性疾病，近年来随着更多深入研究，发现HER2低表达患者的生物学行为和预后与HER2零表达（HER2-0）存在差别，因此迫切需要采用统一的检测方法和判定标准，进行大样本的前瞻性研究。

 

近两年来，一些小样本一期或二期临床研究结果表明，T-DXd等新型ADC药物对HER2低表达乳腺癌患者具有良好的抗肿瘤活性。不过，此前缺乏大样本随机对照三期临床研究证实此类药物对HER2低表达乳腺癌患者有效。

 

 

DESTINY-Breast04是一项随机对照、开放、全球多中心的III期临床研究，探索了T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效及安全性。该研究计划入组540例（480例HR阳性和60例HR阴性）HER2 IHC1+或IHC2+/FISH-，未接受过HER2靶向治疗或既往转移阶段接受过1-2线化疗方案或HR+至少接受1种内分泌治疗后进展且不能从进一步内分泌治疗中获益的HER2低表达晚期乳腺癌患者，按照2:1比例随机分为T-DXd（5.4 mg/kg，每3周静脉注射一次）治疗（n=360例）和医生选择的化疗（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）组（n=180例）。主要研究终点是独立评审委员会（BICR）评估的HR+人群的PFS，次要研究终点是研究者评估的HR+人群的PFS、OS、ORR、无论HR状态的DoR，以及安全性和耐受性等。分层因素：1）中心评估的HER2状态（IHC 1+vs IHC 2+）；2）既往化疗（1线vs 2线）；3）HR+（有或无CDK4/6抑制剂既往治疗）vs HR-。

 

符合条件的患者必须接受过转移性疾病化疗，或在完成辅助化疗期间或之后6个月内疾病复发；HR+疾病患者必须接受过至少一线内分泌治疗。接受治疗的稳定脑转移患者有资格参加研究；如果患者有接受糖皮质激素治疗的非感染性间质性肺病史或筛选时影像学检查怀疑间质性肺病，则不符合研究资格。

 

图1.DESTINY-Breast04研究设计

 

 

在接受随机化的557例患者中，494例(88.7%)患有HR+疾病，63例(11.3%)患有HR-疾病。在HR+队列中，T-DXd组和医生选择组的中位无进展生存期分别为10.1个月和5.4个月（疾病进展或死亡的风险比为0.51；P<0.001），总生存期分别为23.9个月和17.5个月（死亡的风险比为0.64；P=0.003）。在所有患者中，T-DXd组和医生选择组的中位无进展生存期分别为9.9个月和5.1个月（疾病进展或死亡的风险比，0.50；P<0.001），总生存期分别为23.4个月和16.8个月（死亡的风险比，0.64；P=0.001）。

 

图2.HR+患者和所有患者的PFS曲线

 

图3.HR+患者和所有患者的OS曲线

 

在接受T-DXd和医生选择化疗的患者中，≥3级不良事件的发生率分别为52.6%和67.4%。12.1%接受T-DXd治疗的患者发生经判定的药物相关间质性肺疾病或非感染性肺炎，其中3例（0.8%）发生5级事件。

 

 

DESTINY-Breast04研究结果表明在HER2低表达转移乳腺癌患者中，无论激素受体状态如何，T-DXd的无进展生存期和总生存期均显著长于医生选择的化疗。这些结果有可能改善超过一半历史上归类为HER2阴性乳腺癌患者的治疗结局。

 

 

过去HER2阳性标准最初根据曲妥珠单抗治疗的临床疗效确定，而将所有乳腺癌分为HER2阳性和阴性乳腺癌。随着时代的进展和临床研究数据的出现，HER2检测标准也不断更新迭代，经过十几年的发展，HER2病理学检测除了传统意义的阳性和阴性之外，HER2低表达也成为新的乳腺癌分型而备受临床关注。一项纳入中国12467例HER2表达乳腺癌患者的真实世界研究中，HER2低表达比例高达54%，意味着HER2低表达是较HER2阳性和HER2阴性更常见的乳腺癌患者群体。并且美国MD安德森癌症中心的一项长期随访（平均130个月）显示，HER2低表达患者相比HER2阴性（IHC 0）患者的预后更差。由此表明，HER2蛋白低表达以及阳性表达对于患者治疗及预后均有重要意义。

 

虽然前期的一些小样本I/II期研究显示，抗体偶联药物（ADC）在此类患者中展现了良好的抗肿瘤活性。然而，在DESTINY-Breast04研究之前，还没有大型的3期试验提供ADC治疗HER2低表达患者获益的证据。此外，该研究的设计也有不少亮点：研究入组的HER2低表达，包括“IHC 2+（ISH-）”和“IHC 1+”的患者，而目前国内外许多同类产品的研究中并不包括“IHC 1+”这种HER2表达极弱的患者；其次，该研究还按照既往化疗线数、HR状态/既往有无CDK4/6i治疗进行分层，将为当前此类患者治疗的排兵布阵提供信息；再者，DESTINY-Breast04研究是一项全球208个中心共同参与的国际多中心研究，中国有21个中心参与其中，中国研究者和中国患者也为该试验贡献了重要的中国数据。

 

DESTINY-Breast04研究取得阳性结果，这意味着T-DXd已经突破了HER2靶向治疗的瓶颈，此后HER2低表达患者将摆脱无药可用的困境。本次大会详细数据公布之后，将对当前的临床实践产生诸多影响：第一是对诊断和检测的影响，随着DESTINY-Breast04等研究提示T-DXd对HER2低表达患者具有治疗价值，过去这类被视为“HER2-”的患者需要进一步准确区别出来，但目前通过免疫组化染色来准确区分“1+”和“0”之间的微弱差异，对病理医生也是比较有挑战的。有鉴于T-DXd在HER2低表达人群中取得的成功，有必要对此类人群进行区分并采取相应的治疗策略。第二是对治疗格局的影响，过去HER2低表达主要被归入HR+/HER2-以及TNBC进行治疗，而DESTINY-Breast04研究探讨了化疗、HR状态/既往有无CDK4/6i患者中的T-DXd不同疗效，为HER2低表达患者的排兵布阵提供了有效的信息。另一项III期DESTINY-Breast06研究也正在进行中，该研究将入组850例≥2线晚期内分泌治疗失败的HR+/HER2低表达患者，随机接受T-DXd或研究者选择方案（卡培他滨、紫杉醇或白紫）治疗，期待该研究能够为T-DXd治疗HR+/HER2低表达患者提供更多答案。上述提到的一些影响也是未来专家们需要去进一步解决的问题。

 

III期的DESTINY-Breast04研究以及之前的I期DS-8201-A-J101研究均证实了T-DXd在晚期HER2低表达乳腺癌的后线治疗中良好的疗效和安全性。我们对未来T-DXd的研究探索也有了新的期待和展望：希望未来T-DXd能够进一步拓展至更前线治疗的应用中，当然，那也将对当前的HR+/HER2-和TNBC治疗格局进一步带来变革。另一方面，2021年SABCS大会报道的II期DAISY研究显示了T-DXd在“HER2零表达”患者中也有一定的疗效，因此T-DXd对“HER2零表达”乳腺癌的疗效也需要进一步探索。

 

最后我们希望这一创新药物能够早日在国内上市，惠及更多中国乳腺癌患者。我们也期待DESTINY-Breast09、DESTINY-Breast06等研究能够取得积极结果，继续为HER2阳性乳腺癌的治疗格局产生深远影响。与此同时，像DESTINY-Breast03、DESTINY-Breast04这两项纳入中国患者的里程碑式国际三期研究一样，我们也希望中国研究者能够更快、更好地参与到国际合作研究中来，为全球乳腺癌患者预后改善贡献中国力量。

 

专家简介

 

胡夕春教授

 

主任医师，教授，博士生导师

 

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任

 

临床试验机构常务副主任

 

ESMO乳腺癌Faculty Member

 

ABC5、ABC6 panelist

 

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委

 

上海市化疗质控中心主任

 

中国研究型医院学会乳腺专委会副主委

 

中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长

 

上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委

 

国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

 

中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员

 

参考文献：

 

1.Fehrenbacher L，Cecchini RS，Geyer CE Jr，et al.NSABP B-47/NRG Oncology Phase III Randomized Trial Comparing Adjuvant Chemotherapy With or Without Trastuzumab in High-Risk Invasive Breast Cancer Negative for HER2 by FISH and With IHC 1+or 2.J Clin Oncol 2020;38:444.Front Oncol 2021;11.

 

2.Tarantino P，Hamilton E，Tolaney SM，et al.HER2-Low breast cancer:pathological and clinical landscape.J Clin Oncol 2020.

 

3.Agostinetto E，Rediti M，Fimereli D，et al.HER2-Low breast Cancer:molecular characteristics.Cancers 2021;1-16.

 

4.Gilcrease MZ，Woodward WA，Nicolas MM，et al.Even low-level HER2 expression may be associated with worse outcome in node-positive breast cancer.AJ Surg Pathol 2009;33:759-67.

 

5.Denkert C，Seither F，Schneeweiss A，et al.Articles Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer:pooled analysis of individual patient data from four prospective，neoadjuvant clinical trials.Lancet Oncol 2021;2045(21):1-11.

 

6.Li Y，Abudureheiyimu N，Mo H，et al.In real life，low-level HER2 expression may be associated with better outcome in HER2 negative breast cancer:a study of the National Cancer Center，China[J].Frontiers in Oncology，2022:5482.

 

7.Finn RS，Crown JP，Lang I，et al.The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive，HER2-negative，advanced breast cancer(PALOMA-1/TRIO-18):a randomised phase 2 study.Lancet Oncol 2015;16:25-35.

 

8.Finn RS，Martin M，Rugo HS，et al.Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer.N Engl J Med 2016;375:1925-36.

 

9.Hortobagyi GN，Stemmer SM，Burris HA，et al.Ribociclib as first-line therapy for HR-positive，advanced breast cancer.N Engl J Med 2016;375:1738-48.

 

10.Tripathy D，Im S-A，Colleoni M，et al.Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive，advanced breast cancer(MONALEESA-7):a randomised phase 3 trial.Lancet Oncol 2018;19:904-15.

 

11.Mo H，Renna CE，Moore HCF，et al.Real-world outcomes of everolimus and exemestane for the treatment of metastatic hormone receptor-positive breast cancer in patients previously treated with CDK4/6 inhibitors.Clin Breast Cancer 2022;22:143-8.

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！