早在2021年ESMO、SABCS等国际会议上报道DESTINY-Breast03研究结果时，便引起了国内外专家的广泛热议。在江泽飞教授带领下，一场由国内16名乳腺癌专家参加的圆桌会，通过5大关键问题讨论了DESTINY-Breast03研究即将为晚期HER2阳性乳腺癌治疗格局带来的变化。北京大学肿瘤医院严颖教授（通讯作者）、中国医学科学院肿瘤医院李俏教授、解放军总医院第五医学中心李健斌教授将专家的讨论意见汇总成文，于近期发表在《乳腺癌转化研究》（Translational Breast Cancer Research，TBCR）杂志上。

 

 

DESTINY-Breast03研究证实，对于经过抗HER2治疗的晚期HER2阳性乳腺癌，T-DXd相较于T-DM1可显著改善患者PFS（HR 0.28，95%CI：0.22-0.37，P＜0.001），OS显示有获益趋势，ORR则提高了一倍多（79.7%vs 34.2%）。T-DXd已成为抗HER2二线治疗的新标准，并拉开了抗体偶联药物（ADC）治疗新时代的序幕。DESTINY-Breast03研究将对晚期HER2阳性乳腺癌的治疗格局带来怎样的变化？专家们围绕5大热点问题展开讨论。

 

 

 

大多数专家支持PFS作为HER2阳性晚期乳腺癌临床研究的主要终点，因为此类患者OS相对较长，可能受到后续多线治疗的影响；而PFS观察期更短，有利于节约样本和加快药物审批。DESTINY-Breast03中研究者评估的PFS是目前HER2阳性晚期乳腺癌二线及后线治疗研究中的最长PFS（25.1个月），OS也有改善趋势。由于可能受到既往治疗、对照组交叉、后续治疗等影响，DESTINY-Breast03研究不一定会取得OS阳性结果，但这并不妨碍T-DXd以显著的PFS获益获得审批。

 

也有一些专家认为OS仍然是“金标准”，此前的H0648g、CLEOPATRA等研究也有对照组交叉，但仍取得OS显著改善。如果T-DXd相较于T-DM1的疗效优势足够大，应该也会出现OS显著改善。专家同时指出，能否获得OS阳性结果也和对照组的疗效密切相关，比如EMILIA研究中对照组拉帕替尼＋卡培他滨治疗下几乎所有患者在随访期间都有进展和死亡事件，而T-DM1组仅以一小部分存活患者便取得相较于对照组的OS显著改善。

 

此外，DESTINY-Breast03研究中T-DXd组的ORR较T-DM1显著提高（79.7%vs 34.2%），大多数专家认为尽管ORR不是主要终点，但对减轻肿瘤负荷、缓解相关症状和提高生活质量有积极意义，有助于增加患者的治疗信心。

 

 

所有专家一致认为，ADC应作为抗体类和TKI都耐药的患者首选治疗。DESTINY-Breast01、03研究已证实T-DXd对此类患者的治疗优势，且后者显示疗效优于T-DM1。虽然EMILIA研究没有纳入TKI失败的患者，但从药物机制来看也可作为选择；此外，无法获得ADC的患者也可尝试大分子单抗或TKI再挑战。

 

目前国内T-DXd仍不可及，专家们表示应鼓励患者积极参加ADC的临床研究。

 

 

 

EMILIA、PHOEBE等研究仅纳入了经曲妥珠单抗治疗的患者，而DESTINY-Breast03研究中有大分子单抗失败也有小分子TKI失败的患者，更好地反映了当前的临床实践情况。目前的证据表明二线治疗中T-DM1优于拉帕替尼，而T-DXd优于T-DM1，尚无吡咯替尼与T-DXd、T-DM1的直接头对头比较。间接对比来看，DESTINY-Breast03研究中T-DXd的PFS长达25.1个月，优于PHOEBE研究中吡咯替尼＋卡培他滨的12.5个月。因此，一些专家建议将T-DXd作为抗体治疗进展后的二线治疗首选。

 

也有专家支持TKIs作为二线首选。主要理由是吡咯替尼在国内应用更广泛，且已有PHOEB、PHENIX研究取得的PFS和OS获益结果；再者是小分子TKI在脑转移尤其是活动性脑转移的治疗中有优势，DESTINY-Breast03研究纳入的脑转移患者均为稳定期，而图卡替尼联合T-DXd用于活动性脑转移的HER2CLIMB-04研究尚在进行中；此外，DESTINY-Breast01研究中经过大分子单抗、T-DM1和小分子TKI治疗失败的患者，T-DXd仍可获得16.4个月的PFS，而ADC失败后序贯TKI的证据还没有。

 

所有专家认为应该基于药物可及性、患者经济状况和脑转移控制等具体情况，来决定选择TKIs还是ADC。

 

 

 

 

目前指南建议曲妥珠单抗敏感的复发转移患者，一线治疗使用曲帕双靶方案。DESTINY-Breast09研究将进一步探讨T-DXd用于一线治疗的疗效和获益。

 

多数专家认为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗时间较长，既要考虑疗效，也要考虑安全性和生活质量。T-DXd具有化疗药物副作用的特点，长期使用可能发生疲劳、食欲减退等不良事件。专家们表示，若T-DXd能带来显著的疗效和良好的耐受性，则将是一线治疗的首选方案。

 

 

HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后non-pCR的患者，术后T-DM1强化辅助治疗仍是当前标准；也有一些患者可能选择序贯奈拉替尼强化。曲帕双靶新辅助non-pCR的患者，以及双靶、T-DM1或奈拉替尼辅助治疗发生进展的患者，往往对多个抗HER2靶点产生耐药，预后不良。

 

DESTINY-Breast01临床研究表明，经过多重抗HER2治疗的患者仍可从T-DXd治疗中获益。专家认为，鼓励患者积极参加相关临床研究也是一种治疗选择。

 

 

DESTINY-Breast03研究表明，T-DXd在改善PFS和OS方面具有显著优势。随着ADC时代的到来，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗策略将有所变革。所有专家一致认为，ADC应是对抗体和TKI都有耐药性患者的首选治疗方法。虽然T-DXd目前在中国尚不可及，但鼓励患者积极参与ADC的临床研究。关于ADC药物T-DXd在一线治疗中的前景以及大分子单抗治疗进展后的首选二线治疗，仍存在一些争议。这次圆桌讨论只代表少数专家的观点，不属于共识范畴。随着ADC时代的到来，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗策略需要进一步研究。

 

 

郝春芳（天津医科大学肿瘤医院）

 

江泽飞（中国人民解放军总医院第五医学中心）

 

李曼（大连医科大学第二附属医院）

 

李俏（中国医学科学院肿瘤医院）

 

刘强（中山大学孙逸仙纪念医院）

 

孙涛（辽宁省肿瘤医院）

 

王海波（青岛大学附属医院）

 

王殊（北京大学人民医院）

 

王树森（中山大学肿瘤防治中心）

 

王涛（中国人民解放军总医院第五医学中心）

 

王晓稼（中国科学院大学附属肿瘤医院）

 

闫敏（河南省肿瘤医院）

 

严颖（北京大学肿瘤医院）

 

殷咏梅（南京医科大学第一附属医院）

 

袁芃（中国医学科学院肿瘤医院）

 

张频（中国医学科学院肿瘤医院）

 

 

https://tbcr.amegroups.com/article/view/63322/html

 

 

严颖

 

北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科，副主任医师，博士学位

 

现挂职于新疆石河子大学医学院一附院

 

主要从事乳腺癌的内科治疗专业

 

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会（CSCO-BC）委员

 

北京乳腺病防治学会内科专业委员会委员

 

北京健康促进会乳腺癌防治专业委员会委员

 

北京乳腺病防治学会青年学术专业委员会常务委员

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会青年委员

 

乳腺癌整合防治全国专家委员会青年委员

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！