目前已知的免疫检查点抑制剂治疗预测标志物有PD-L1表达水平、DNA错配修复或微卫星不稳定（dMMR/MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）、新抗原负荷（TNB）等。其中，PD-L1是应用最广泛的，而TMB、dMMR/MSI则使某些抗PD-1/L1产品成为泛癌种免疫疗法，例如FDA首次在2020年批准帕博利珠单抗用于肿瘤突变负荷高（TMB-H）的实体瘤患者。
目前已知的免疫检查点抑制剂治疗预测标志物有PD-L1表达水平、DNA错配修复或微卫星不稳定（dMMR/MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）、新抗原负荷（TNB）等。其中，PD-L1是应用最广泛的，而TMB、dMMR/MSI则使某些抗PD-1/L1产品成为泛癌种免疫疗法，例如FDA首次在2020年批准帕博利珠单抗用于肿瘤突变负荷高（TMB-H）的实体瘤患者。
然而，CheckMate-227研究才是首个证实TMB可作为免疫治疗效果预测标志物的III期研究，在TMB-H（≥10个突变/Mb）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，双免疗法NIVO＋IPI（纳武利尤单抗＋伊匹单抗）一线治疗可使1年PFS率提高2倍多（42.6% vs. 13.2%）。另一项II期CheckMate-568研究也显示，TMB≥10个突变/Mb相较于TMB＜10个突变/Mb，应用双免一线治疗NSCLC可以使PFS延长2倍（7.1 vs 2.6个月）。基于此，2019年的NCCN指南推荐TMB-H的NSCLC患者可选择NIVO＋IPI或NIVO免疫疗法。
那么，NIVO＋IPI或NIVO在泛癌种的TMB-H实体瘤中表现如何？今年AACR大会临床试验迷你口头报告上发布的CheckMate 848研究显示了积极结果。
CheckMate-848（NCT03668119）是一项前瞻性的II期研究，入组对象为肿瘤或血液检测（FoundationOne?CDx或Foundation Medicine）呈肿瘤负荷高（tTMB-H或bTMB-H）的实体瘤患者，既往未接受过免疫治疗，对标准的局部治疗无效。患者随机分配至双免组（NIVO 240 mg Q2W＋IPI 1 mg/kg Q6W）或单免组（NIVO 480 mg Q4W），疗程≤24个月。主要终点是tTMB-H或bTMB-H患者的客观缓解率（ORR），从而看出肿瘤组织还是血液TMB用来指导免疫治疗哪个更好，而并非为了比较双免和单免。
研究共入组212例患者，其中有201例（135例tTMB-H；147例bTMB-H）对标准治疗无效。入组患者的肿瘤类型达40余种，其中最常见的部位/类型是：大肠（10.8%）、小细胞肺（7.5%）、乳腺（7.1%）和子宫（7.1%）。
研究结果显示，相较于bTMB-H患者，tTMB-H患者NIVO+IPI的ORR得到改善。tTMB-H队列中的治疗缓解与bTMB-H状态无关，但在bTMB-H队列中，随着tTMB-H状态的改善，治疗缓解有所改善（见下表）。NIVO＋IPI的安全性是可控的，NIVO的临床结局与既往研究相当。
tTMB-H和bTMB-H的ORR分别为35.3%和22.5%；中位PFS分别为4.1个月和2.8个月，中位OS分别为14.5个月和8.5个月；
在bTMB-H患者中，tTMB＜10、≥10、10~16、≥16的ORR分别为9.7%、33.3%、16.7%、47.6%。表明在血液TMB-H的患者中，肿瘤TMB越高，双免治疗的疗效越好；
在tTMB-H患者中，bTMB＜10、≥10、10~16、≥16的ORR分别为35.0%、37.2%、25.0%、41.9%，表明肿瘤TMB-H的患者给予双免治疗的疗效都很好，与血液TMB无关。
总之，NIVO＋IPI在肿瘤TMB-H或血液TMB-H晚期或转移性实体瘤且对标准治疗无效的患者中显示出可管理的安全性，而且在肿瘤TMB-H患者中观察到疗效增加。
▌参考文献：
CT022 - CheckMate 848: A randomized， open-label， phase 2 study of nivolumab in combination with ipilimumab or nivolumab monotherapy in patients with advanced or metastatic solid tumors of high tumor mutational burden.AACR 2022， abstr.CT022
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