胃癌是我国发病率最高的消化道恶性肿瘤，死亡率一直居高不下。表皮生长因子受体2（HER2）阳性胃癌是一种特殊类型的胃癌，在中国胃癌组织HER2阳性率为12～13% [1]。HER2扩增本身预示着治疗效果不佳，研究结果显示HER2扩增与患者低5年生存率相关。胃癌组织HER2扩增使患者获得了靶向治疗的机会。ToGA研究结果证实曲妥珠单抗联合化疗可显著延长HER2阳性转移性胃癌患者的总生存期，随着免疫检查点抑制剂在胃癌上的获批，HER2阳性患者在化疗基础上再给以靶免联合进一步延长总生存期。本文分享了一例汉曲优?联合抗PD-1单抗围手术期治疗胃癌的病例，展示了联合方案的临床获益和安全性。
▌ 病例作者：甘肃省人民医院 杨丽平
▌ 点评专家：甘肃省人民医院 达明绪
编者按
●胃癌是我国发病率最高的消化道恶性肿瘤，死亡率一直居高不下。表皮生长因子受体2（HER2）阳性胃癌是一种特殊类型的胃癌，在中国胃癌组织HER2阳性率为12～13% [1]。HER2扩增本身预示着治疗效果不佳，研究结果显示HER2扩增与患者低5年生存率相关。胃癌组织HER2扩增使患者获得了靶向治疗的机会。ToGA研究结果证实曲妥珠单抗联合化疗可显著延长HER2阳性转移性胃癌患者的总生存期，随着免疫检查点抑制剂在胃癌上的获批，HER2阳性患者在化疗基础上再给以靶免联合进一步延长总生存期。本文分享了一例汉曲优®联合抗PD-1单抗围手术期治疗胃癌的病例，展示了联合方案的临床获益和安全性。
病史简介
患者，男，56岁；
主诉：返酸、嗳气伴间断性上腹部隐痛6月余；
既往史：既往体健，否认高血压、糖尿病、冠心病病史，否认肝炎、结核等传染病史。
现病史：患者6月前无明显诱因出现返酸、嗳气，伴间断性上腹部隐痛，呈烧灼样疼痛，无恶心呕吐、无腹胀便秘、无咳嗽咳痰、无胸闷气短，曾出现黑便一次。近两月腹痛加重，就诊于当地医院。
行腹部CT示：胃窦部癌（T3/4期），幽门上下区多发小淋巴结。胃镜示：胃角癌，慢性萎缩性胃炎伴糜烂。活检病理示：胃角低分化腺癌（Lauren分型：弥漫型）。病程中患者精神可，饮食睡眠尚可，小便正常，体重减轻约8公斤。
家族史：无。
体格检查：上腹部深压痛，心肺未见明显异常。
影像学检查：2021.02.20腹部CT：胃窦癌（T3/4期）幽门上下多发小淋巴结。
图1 腹部CT
2021.02.25：胃十二指肠超声造影：胃角及相邻胃壁不规则增厚并巨大溃疡形成，溃疡型恶性肿瘤（预评估T4a）。
肿瘤基本病理：
2021.02.24：外院胃镜活检组织病理切片提示胃角低分化腺癌，lauren分型：弥漫型。
图2 胃镜活检组织病理切片
肿瘤分子病理：
胃癌标本FISH检测：HER2（扩增）
图3 FISH检测
免疫组化(VENTANA全自动化学染色)：MLH1(-内对照+)；MSH(+)；MSH6(+)；PMS2(-内对照+)；EBER(-)。
图4 免疫组化（左：PMS2 右：EBER）
临床诊断：胃窦癌；腹腔淋巴结转移；cT4aN1M0 ⅢA期；HER2阳性；dMMR。
治疗方案及疗效评估
治疗方案：2021.3.1-5.20给予新辅助治疗
用量：汉曲优®首剂640mg，后450mg d1，q3w；抗PD-1单抗 200mg d1，q3w；替吉奥60mg bid p.o d1-14；奥沙利铂240mg d1，q3w；共4个周期。
每两个周期进行一次疗效评估。
治疗后观察：治疗4周期后，疗效评估cCR；患者无明显发热，体重无明显降低，嗳气、上腹部不适症状好转。胃肠反应Ⅰ度，骨髓抑制Ⅰ度。
增强CT检查(2021.4.14)：胃角、胃窦小弯侧局部胃壁增厚，考虑胃癌(T3N0M0)。
增强CT检查(2021.6.9)：胃腔充盈良好，胃壁未见局限性增厚，胃窦部胃壁未见异常强化(见图5)。
胃镜检查(2021.6.9)：慢性萎缩性胃炎C1伴糜烂(见图6)。
胃十二指肠超声造影(2021.6.15)：胃角部恶性肿瘤，病灶范围局限于胃角，明显缩小，预评估UT2期
图5 增强CT
图6 胃镜
2021年6月16日行根治性远端胃切除+D2站式淋巴结清扫+毕Ⅰ式吻合术，术中胃角见2cm溃疡病变，周围多发淋巴结肿大。
术后病理显示：(远端)胃，慢性萎缩性胃炎，轻度肠化。小灶粘膜腺体伴低级别上皮内瘤变，新辅助化疗后AJCC/CAP病理评估标准：TRG 0级，即未见癌细胞(完全消退)，上、下切缘未见明显异常。淋巴结未见转移癌。
1. ypT0N0M0 pCR
2021年7月6日至9月23日行术后辅助化疗：汉曲优?450mg d1，q3w；抗PD-1单抗200mg d1，q3w；替吉奥60mg bid p.o d1-14；奥沙利铂240mg d1，q3w；共4个周期。病情稳定。不良反应：胃肠反应Ⅰ度，骨髓抑制Ⅰ度。给予止吐，升高白细胞及血小板治疗后缓解。
▌病例小结
该患者为初诊初治的HER2阳性胃癌，临床分期cT4aN1M0 ⅢA期，FISH检测为HER2扩增。根据2021版CSCO胃癌诊疗指南推荐，T3/4N+患者建议先行新辅助化疗，再行手术治疗。曲妥珠单抗适用于晚期或转移性HER2阳性胃癌，在局限期胃癌上并无适应症。针对本患者，为了追求更有效的新辅助化疗疗效，经多学科会诊讨论，尝试使用曲妥珠单抗、抗PD-1单抗联合化疗用于围手术期，术前4周期疗效显著，有明显降期，术后病理提示达到pCR，原方案术后辅助化疗4周期，副反应较小，说明曲妥珠单抗联合抗PD-1单抗治疗的疗效及安全性良好。
专家点评
该患者为HER2阳性错配修复基因缺陷的局部晚期胃癌，予以靶免联合化疗方案，经过4个周期的术前新辅助治疗，胃原发灶缩小明显，周围淋巴结转移灶消失，术后疗效评价为pCR。HER2阳性胃癌侵袭性强、复发率高、预后不良。临床实践中对于HER2阳性晚期胃癌，抗HER2治疗都有举足轻重的地位。但是对于HER2阳性的局部晚期胃癌，无论是术前新辅助治疗还是术后辅助治疗，曲妥珠单抗仅尝试作为抗HER2靶向药物，该药的问世和广泛使用可能会显著改变HER2阳性局部晚期胃癌的治疗策略和预后。
针对HER2阳性晚期胃癌一线治疗的ToGA研究[2]显示曲妥珠单抗联合顺铂及5-FU或卡培他滨对比单纯化疗组，中位OS联合治疗组较单纯化疗组显著延长（13.5个月vs. 11.1个月，P=0.0048），客观缓解率（ORR）分别为47.3%和34.5%（P=0.0017），无症状的左室射血分数下降分别为4.6% vs.1.1%，其他安全性相似。
HER-FLOT研究[3]探讨了曲妥珠单抗联合FLOT 围手术期治疗HER2阳性局部进展胃食管腺癌治疗的疗效。研究结果显示，4个周期曲妥珠单抗联合FLOT新辅助化疗方案达到主要研究终点pCR，在52例评价标本中pCR率为23%。
2015年的一项Ⅱ期研究NEOHX 试验[4]探讨了曲妥珠单抗+卡培他滨/奥沙利铂围手术期治疗HER2阳性可切除GC/EGJ腺癌的疗效，结果显示3个周期 XELOX-T新辅助化疗方案18个月的主要研究终点DCR为71%，达到预期。围手术期XELOX+T方案治疗HER2阳性可切除GC/EGJ腺癌可行，疗效确切，ORR和pCR率分别为39%和8%。
研究显示，HER2阳性胃癌患者中，伴微卫星高度不稳定者仅占2.2%，因此推测胃癌组织中HER2基因扩增与MSI-H可能互相排斥，但本例患者为非常罕见的HER2阳性伴dMMR胃癌。我们借鉴了KEYNOTE-811研究[5]的治疗：帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗可以将HER2阳性晚期胃癌患者ORR提升至74.4%，治疗方案安全有效。因此，我们根据患者的分子病理特征结合实际情况选用了曲妥珠单抗+抗PD-1单抗+SOX方案进行围手术期治疗，达到了pCR，且不良反应轻微，为将来进一步探讨此类患者的治疗做出了尝试。
根据《CSCO中国生物类似药专家共识》[6]：生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。此外，2021年CSCO胃癌诊疗指南[7]也将生物类似药纳入指南推荐。汉曲优®作为国内首个中欧同步上市的曲妥珠单抗生物类似药，其Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优?与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似。根据“适应证外推”原则，汉曲优?获批了HER2阳性晚期胃癌的适应证。
本病例中，患者为HER2阳性伴dMMR胃癌，在经汉曲优®+抗PD-1单抗+SOX方案进行围手术期治疗后，达到了pCR，且不良反应轻微。证实了汉曲优®在HER2阳性胃癌患者治疗上疗效显著，安全性良好，也进一步证明生物类似药与原研产品疗效等同，临床上可以替代使用。
病例作者简介
杨丽平
副主任医师，医学博士
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会委员
亚太医学生物免疫学会青年委员
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员
甘肃省抗癌协会恶性实体瘤免疫治疗专业委员会常委
甘肃省抗癌协会胃癌/大肠癌专业委员会青年委员会委员
甘肃省医师学会整合医学分会肿瘤专业委员会委员
甘肃省医师学会整合医学分会肿瘤康复治疗专业委员会委员
病例点评专家简介
达明绪
主任医师，医学博士，教授，博士生导师
中国医师协会肝癌专业委员会委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
甘肃医师协会胰腺病医师委员会主任委员
甘肃老年医学会胃癌专业委员会主任委员
甘肃老年医学会肝胆胰外科专委会副主任委员
甘肃医学会肿瘤专业委员会副主任委员
甘肃医师协会肿瘤分会常委
参考文献
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[1] 张俊， 秦叔逵. HER2 阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识(2016 版). 临床肿瘤学杂志， 2016， 21(9): 831-839.
[2] Bang Y J ， Cutsem E V ， Feyereislova A ， et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3， open-label， randomised controlled trial[J]. LANCET -LONDON-， 2010.
[3] Hofheinz R ， Hegewischbecker S ， Thusspatience P C ， et al. HER-FLOT: Trastuzumab in combination with FLOT as perioperative treatment for patients with HER2-positive locally advanced esophagogastric adenocarcinoma: A phase II trial of the AIO Gastric Cancer Study Group.[J]. Journal of Clinical Oncology， 2014， 32(15_suppl):4073-4073.
[4] F Rivera， Jimenez P ， Alfonso P G ， et al. NeoHx study: Perioperative treatment with trastuzumab in combination with capecitabine and oxaliplatin (XELOX-T) in patients with HER2 resectable stomach or esophagogastric junction (EGJ) adenocarcinoma--R0 resection， pCR， and toxicity analysis.[J]. Journal of Clinical Oncology， 2013， 31(15_suppl):4098-4098.
[5] Janjigian Y Y ， Kawazoe A ， Yaez P ， et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer[J]. Nature， 2021， 600.
[6] 生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）.
[7] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 胃癌诊疗指南2021版[J]. 2021.
京公网安备 11010502033352号