免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是需要引起临床关注的CAR-T疗法毒性之一。目前，临床上主要以皮质类固醇全身治疗来处理CAR-T治疗相关的严重毒性。近日，JAMA oncology杂志发表了威斯康星医学院的Nirav N Shah教授团队的一项研究显示，早期鞘内注射皮质类固醇治疗ICANS，有助于缩短类固醇的暴露时间和累积剂量，并延长患者PFS[1]。
免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是需要引起临床关注的CAR-T疗法毒性之一。目前，临床上主要以皮质类固醇全身治疗来处理CAR-T治疗相关的严重毒性。近日，JAMA oncology杂志发表了威斯康星医学院的Nirav N Shah教授团队的一项研究显示，早期鞘内注射皮质类固醇治疗ICANS，有助于缩短类固醇的暴露时间和累积剂量，并延长患者PFS[1]。
抗CD19 CAR-T细胞疗法对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤有效。然而，CAR-T治疗导致的高级别（≥3级）免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）在一定程度上限制了该疗法的应用。目前，主要使用皮质类固醇进行ICANS处理，但激素累积剂量越大，患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）越差[2]，尚缺乏皮质类固醇以外的ICANS有效处理方法。威斯康星医学院的Nirav N Shah教授团队则越来越多地使用鞘内注射氢化可的松±鞘内化疗来治疗重度和难治性ICAN[3]。
在该研究中，研究人员使用了CAR-T研究性治疗（来自NCT03019055和NCT04186520两项试验）和商用性治疗的患者数据，回顾了2018年至2021年期间复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，在经过抗CD19 CAR-T或双特异性CAR-T（抗CD19和抗CD20）疗法后发生的高级别ICANS。
在74例接受CAR-T治疗的患者中，有15例（20.3%）出现了高级别ICAN。这15例患者的平均年龄（SD）为64.9（10.8）岁；男性8例（53.3%），女性7人（46.7%）。在具体的CAR-T产品方面，有8例（53.3%）为axicabtagene ciloleucel治疗，另外7例（46.7%）为试验性药物治疗。
早期鞘内注射治疗患者
有7例（46.7%）类固醇难治性ICAN患者接受了早期鞘内注射治疗；他们在出现高级别ICAN的5天内接受早期鞘内注射类固醇治疗（表1）。在所有的6份脑脊液样本中均检测到CAR-T细胞（1例患者无法获得样本）。所有7例患者均从ICANS中恢复。从CAR-T治疗开始中位随访611天，早期鞘内注射患者的1年PFS率为57.1%，高于延迟/无鞘内注射患者（18%）（下图A）。所有存活患者在最后一次随访时仍处于完全缓解状态。
早期鞘内注射患者的中位皮质类固醇用药持续时间为35天（范围22-43天），中位皮质类固醇累积剂量为713 mg（范围：446-914 mg）地塞米松当量，显著低于延迟或无鞘内注射患者（962.5 mg）（下图B）。此外，有3例患者额外接受Anakina治疗。
患者从开始出现高级别ICAN到改善为1级ICAN的中位时间为6天（范围1-15天），从鞘内注射治疗开始，中位2天（范围1-5天）可改善至2级，中位5天（范围1-11天）可改善为2级（见下表）。所有接受Anakina治疗的患者均死于感染性并发症。
延迟/未接受鞘内注射治疗患者
另外的8例高级别ICAN患者中，有7例没有接受鞘内治疗，1例接受了延迟的鞘内治疗（即，在ICAN发展24天后鞘内注射氢化可的松）。在这些患者中，有4例（50.0%）为类固醇难治性ICAN。这8例延迟/未接受鞘内注射治疗的患者，1年PFS率仅为18.8%，其中4例难治性ICAN的1年PFS率为0。
3例类固醇难治性ICAN患者接受了额外治疗（2例接受环磷酰胺治疗，1例接受anakinra治疗）。延迟/无鞘内注射治疗患者使用皮质类固醇的中位持续时间为50天（范围：23-62天），中位累积剂量为962.5 mg（范围：876-1083），均高于早期鞘内治疗的患者（图B）。在4例类固醇难治性ICANS患者中，有2例（50.0%）没有得到缓解，另外2例的症状在13天和22天内改善到1级。
高级别ICANS患者早期或无/延迟鞘内注射治疗的PFS和累积类固醇剂量
7例接受早期鞘内类固醇治疗的高级别ICAN患者的临床特征
讨论和总结
该小样本病例研究的结果表明，早期鞘内治疗是可行的，在治疗高级别ICAN方面具有临床疗效。类固醇难治性ICAN患者在早期接受鞘内注射类固醇治疗，可以缩短类固醇治疗的持续时间和累积剂量，加快恢复至1级ICAN的时间，并延长患者的PFS。虽然该数据集受到患者、疾病和ICANS治疗的异质性限制，但其研究结果表明，早期鞘内治疗与临床疗效改善之间存在相关性。
总之，鞘内治疗可能是一种有价值的中枢神经系统导向治疗，用于治疗高级别和/或类固醇难治性ICAN，并可替代全身免疫抑制，有可能降低与CAR-T细胞治疗相关的治疗相关死亡率。值得进一步的前瞻性研究来证实这些结果。
▌参考文献：
[1]Zurko JC， Johnson BD， Aschenbrenner E， et al. Use of Early Intrathecal Therapy to Manage High-Grade Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome [published online ahead of print， 2022 Mar 10]. JAMA Oncol. 2022;10.1001/jamaoncol.2022.0070. doi:10.1001/jamaoncol.2022.0070
[2]Strati P， Ahmed S， Furqan F， et al. Prognostic impact of corticosteroids on efficacy of chimeric antigen receptor T-cell therapy in large B-cell lymphoma. Blood. 2021;137(23):3272-3276. doi:10.1182/blood.2020008865
[3]Shah NN， Johnson BD， Fenske TS， Raj RV， Hari P. Intrathecal chemotherapy for management of steroid-refractory CAR T-cell-associated neurotoxicity syndrome. Blood Adv. 2020;4(10):2119-2122. doi:10.1182/bloodadvances. 2020001626
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