礼来（Eli Lilly）旗下肿瘤学公司Loxo Oncology近日在第63届美国血液学会（ASH）年会上公布了高选择性、非共价结合、新一代BTK抑制剂Pirtobrutinib(LOXO-305)治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小细胞淋巴瘤（SLL）全球性Ⅰ/Ⅱ期BRUIN临床试验的最新数据。
编者按：礼来（Eli Lilly）旗下肿瘤学公司Loxo Oncology近日在第63届美国血液学会（ASH）年会上公布了高选择性、非共价结合、新一代BTK抑制剂Pirtobrutinib(LOXO-305)治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小细胞淋巴瘤（SLL）全球性Ⅰ/Ⅱ期BRUIN临床试验的最新数据。
截止2021年7月16日，研究共入组618例患者，包括296例CLL/SLL患者、134例套细胞淋巴瘤（MCL）患者以及188例其他B细胞淋巴瘤患者。CLL/SLL患者中261例既往接受过BTK抑制剂治疗，这些患者既往接受的系统性治疗中位线数为3线， 其中88%接受过抗CD20抗体、79%接受过化疗、41%接受过BCL-2抑制剂、20%接受过PI3K抑制剂、6%接受过CAR-T、2%接受过干细胞移植。
ASH的疗效数据是基于研究者根据iwCLL 2018标准进行的评估。在252例既往接受过BTK抑制剂的疗效可评估的CLL/SLL患者中，ORR为68%（95%CI：62～74），其中2例完全缓解（CR）、137例部分缓解（PR）、32例部分缓解伴淋巴细胞增多（PR-L）、62例疾病稳定（SD）。
a 有效性分析人群包括：至少接受过一次基线后的肿瘤评估或在第一次基线后评估之前终止治疗的患者
b ORR包括研究者根据iwCLL 2018标准评估最佳缓解达到CR，PR及PR-L的患者比例
ORR在不同CLL/SLL患者亚组中是一致的，包括：（1）在随访12个月或更长时间的患者，ORR上升到73%。随着时间的推移，这种缓解的加深与其他BTK抑制剂是一致的，这表明LOXO-305的总体疗效将随着进一步的随访而继续增强。（2）先前因疾病进展而停用共价BTK抑制剂的患者与因毒性或其他原因停止治疗的患者相似。（3）携带BTK C481突变的患者ORR与无BTK C481突变的患者ORR和无进展生存期也相似。（4）在既往接受过化疗、共价BTK抑制剂、BCL-2抑制剂治疗的患者中ORR相似。（5）在17p缺失、TP53突变或两者兼而有之的患者的ORR相似。
截至数据截止日期，74%的CLL/SLL患者仍在接受LOXO-305治疗。疗效可评估CLL/SLL患者的中位随访时间为9.4个月。在既往接受过BTK治疗的261例患者中，无目前中位进展生存期尚未达到，在既往接受过BTK抑制剂和BCL2抑制剂的108例患者中，中位无进展生存期为18个月。
会上报告提供了入组BRUIN研究人群的整体安全性数据。在这项研究中入组的618例患者中，96%及以上的患者接受了至少一个剂量的200 mg QD或以上的LOXO-305，最常见的不良事件是乏力（23%）、腹泻（19%）、中性粒细胞减少（18%）和挫伤（13%）。此外，通常与BTK抑制剂相关的2种不良事件，即房性心律失常和出血在接受LOXO-305的患者中发生率较低，分别为2%和8%。在1%的患者中观察到药物相关不良事件导致的永久停药。没有剂量限制性毒性报告，也没有达到最大耐受剂量（MTD）。
中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心邱录贵主任表示：“在ASH上发表的数据揭示了LOXO-305在既往接受过多线治疗的CLL和SLL患者中展示了令人期待的安全性和有效性，无论既往接受何种治疗、这些疗法的停止原因或是否存在耐药性突变，尤其为既往共价BTK抑制剂治疗失败的CLL/SLL患者带来了新的治疗选择”。
目前在中国，两项在既往接受过BTK治疗的CLL/SLL患者中进行的全球随机Ⅲ期临床试验（BRUIN CLL-321，BRUIN CLL-322）正在进行中，探索LOXO-305作为单药疗法及与其他药物的联合疗法。此外，Loxo Oncology还计划在全球启动两项随机头对头Ⅲ期研究，将LOXO-305分别与化学免疫治疗、全球获批的首个BTK抑制剂Imbruvica（中文商品名：亿珂，通用名：ibrutinib，伊布替尼）一线治疗CLL/SLL以及进行对比。
▌参考文献：
[1]Woyach et al. J Clin Oncol. 2017; 35:1437–43.
[2]Burger. Leukemia.2020. 34:787–98.
[3]Mato A， et al. Pirtobrutinib， A highly selective， non-covalent (reversible) BTK inhibitor in previously treated CLL/SLL: Updated results from the Phase 1/2 BRUIN study. ASH 2021.
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