DESTINY-Breast03是首个在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中与T-DM1进行头对头比较的全球多中心Ⅲ期研究。2021年ESMO大会上，DESTINY-Breast03研究以第一个口头报告的形式惊艳亮相，结果显示，T-DXd二线治疗较T-DM1大幅降低肿瘤复发或死亡风险并延长PFS。本届SABCS大会上，DESTINY-Breast03研究亚组分析结果进行了更新，《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院李俏副主任医师结合当前临床诊疗实际，解读研究进展，并邀请DESTINY-Breast03研究中国区牵头研究者徐兵河院士进行点评与展望。
编者按：DESTINY-Breast03是首个在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中与T-DM1进行头对头比较的全球多中心Ⅲ期研究。2021年ESMO大会上，DESTINY-Breast03研究以第一个口头报告的形式惊艳亮相，结果显示，T-DXd二线治疗较T-DM1大幅降低肿瘤复发或死亡风险并延长PFS。本届SABCS大会上，DESTINY-Breast03研究亚组分析结果进行了更新，《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院李俏副主任医师结合当前临床诊疗实际，解读研究进展，并邀请DESTINY-Breast03研究中国区牵头研究者徐兵河院士进行点评与展望。
李俏 副主任医师 硕导
中国医学科学院肿瘤医院 内科
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青委副主委
北京健康促进会乳腺癌防治专家委员会主任委员
北京乳腺病防治学会青年学术委员会副主委
北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治专委会常委兼青委主委
全国卫生产业企业管理协会慢病防治分会理事
JCO中文版、《中华乳腺病杂志（电子版）》、《临床与病理杂志》编委、《中国医学前沿杂志》等审稿专家。
月亮的另一面——HER2阳性晚期乳腺癌患者的诊疗需求仍未被满足
据统计，30%～40%的早期乳腺癌患者会发展为晚期，5年生存率仅20%。抗HER2治疗药物的问世为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了更多生存希望，CLEOPATRA研究中37%的HER2阳性乳腺癌患者可达8年生存。随着生存时间的延长，脑转移的发病率也在升高，HER2阳性乳腺癌脑转移的发生率为11%～48%。脑转移发生后患者的病程短、病情重，加上晚期乳腺癌患者耐药问题有待解决，因此，HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗需求仍未被充分满足。基于此，小分子TKI、ADC药物等纷纷在HER2阳性晚期乳腺癌人群中进行了探索。
T-DXd头对头比较T-DM1（DESTINY-Breast03研究），挑战HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗地位
T-DXd是一种新型ADC药物，DESTINY-Breast03研究是T-DXd的第一项随机3期临床研究，在既往接受过曲妥珠单抗或者紫杉类药物治疗的二线及二线以上HER2阳性晚期乳腺癌中头对头比较了T-DXd和T-DM1的疗效及安全性。该研究共随机入组了524名患者（其中包括临床稳定、经过治疗的脑转移患者），患者中位年龄为54岁（20～83岁），并按1:1进行分组，随机接受T-DXd（5.4 mg/kg q3w；n=261）或T-DM1（3.6 mg/kg q3w；n=263）治疗。并按激素受体状态、既往是否接受过帕妥珠单抗治疗、有无内脏疾病的病史进行分层，主要研究终点是BICR评估的PFS，关键次要研究终点为OS，其他次要研究终点包括BICR和研究者评估的ORR、BICR评估的DoR、研究者评估的PFS和安全性。
2021 ESMO大会上，首次公布了相关研究终点。截至2021年5月21日， T-DXd治疗组125例（48.6%）患者和T-DM1治疗组214例（82.0%）患者停止接受该方案治疗。中位随访时间为15.9个月，T-DXd组BICR评估的mPFS虽未达到（95% CI：18.5～NE），但两组却显示出了显著的统计学差异，T-DM1的mPFS为6.8个月（95% CI：5.6～8.2），PFS风险比（HR）为0.28（95% CI：0.22～0.37，P=7.8 x 10-22）。关键次要研究终点OS，尽管事件数相对较少，数据还不够成熟，T-DXd组相对T-DM1已经显示出了明显的获益趋势（12个月 OS%: 94.1% vs.85.9%，HR=0.56，P=0.007172）。
SABCS大会亚组分析结果
2021 SABCS大会上，DESTINY-Breast03研究亚组分析结果进行了更新，总人群数据与各亚组相对获益趋势与既往一致：BICR评估的总人群mPFS HR=0.28（P=7.8×10-22）；T-DXd组和T-DM1组的确认的客观缓解率（ORR）分别为79.7%和34.2%，亚组获益趋势不受激素受体状态、既往帕妥珠单抗治疗、内脏疾病、治疗线数和脑转移状态等的影响。
脑转移患者获益明显
在亚组分析中，特别值得一提的是，无论患者基线伴或不伴有脑转移，T-DXd对比T-DM1都表现出了更佳的疗效。在82例基线伴有脑转移的患者中，T-DXd组的mPFS为15.0个月（95%CI：12.5～22.2），T-DM1组为3.0个月（95%CI：2.8～5.8）（HR=0.25[95%CI：0.31～0.45]）。T-DXd组和T-DM1组的ORR则分别为67.4%和20.5%。在基线无脑转移的患者中，确认的ORR分别为82.1%（95% CI：76.4%～87.0%）和36.6%（95% CI：30.3%～43.3%）。T-DXd组对比T-DM1组疾病进展率更低，到数据截止日期，接受T-DXd和T-DM1的患者分别有84例（32.2%）和155例（58.9%）出现疾病进展（PD）。而对于伴有脑转移的患者，疾病进展率T-DXd对比T-DM1分别为48.8%（21/43）vs. 69.2%（27/39）。
T-DXd治疗也可以带来潜在的颅内缓解并减轻中枢神经系统（CNS）疾病发生率。两组患者中，颅内完全缓解率：T-DXd组对比T-DM1组：27.8% vs.2.8%；颅内进展率T-DXd组对比T-DM1组：2.8% vs.22.2%。
T-DXd在乳腺癌脑转移患者中的探索
在此次研究的亚组数据之外，T-DXd在脑转移患者中也开展了一系列研究，相关结果相继在ESMO、SABCS等国际会议上进行了公布。2021 ESMO大会上，TUXEDO-1研究报告了T-DXd治疗伴活动性脑转移的HER2阳性乳腺癌患者的初步结果，在第一阶段的研究中，接受T-DXd治疗的5/6例患者（83.3%）达到颅内缓解，其中3/4为前一次局部治疗进展患者。
2021 SABCS大会上，一项通过颅内注射方式建立乳腺癌脑转移PDX模型并给予T-DXd治疗的研究结果公布。结果表明，在HER2+和HER2低表达乳腺癌脑转移模型中使用T-DXd可使肿瘤缩小并延长生存；在包含17例乳腺癌患者的回顾性队列研究中，基线伴有可测量病灶的15例乳腺癌脑转移患者在接受T-DXd治疗后，CNS ORR可达73%（11/15）；在基线未治疗或有进行性乳腺癌的脑转移患者中，CNS ORR为70%（7/10），均显示出了良好的治疗效果。
DEBBRAH研究也报告了T-DXd治疗脑转移和/或脑膜转移的HER2+和HER2低表达晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。该研究共有39例≥18岁的HER2+或HER2低表达晚期乳腺癌患者被分别纳入到5个队列，本次大会主要报告了队列1和队列3的研究结果。队列1中，基线HER2阳性经局部治疗稳定性脑转移患者中7/8（87.5%）在16周评估时无疾病进展，达到主要终点（P＜0.001）。队列3中，基线HER2阳性经局部治疗进展中患者4/9（44.4% [95%CI：13.7～78.8]）例报告了颅内客观缓解，也达到主要终点（P＜0.001）。最常见的不良事件是疲劳、恶心、中性粒细胞计数下降、贫血，无治疗相关死亡报告。初步研究结果表明了T-DXd对局部治疗后稳定性或进行性HER2+乳腺癌脑转移患者的有效性和安全性。
剂量调整与安全性总结
T-DXd组中位治疗时间为14.3个月（范围，0.7-29.8）T-DM1组为6.9个月（范围，0.7-25.1）。尽管任意TEAE和≥3级的TEAE在两组发生总体类似，在T-DXd组的因不良反应剂量调整率（EAIR）比T-DM1组低。尽管因TEAE相关的停药在T-DXd组比T-DM1组发生率高，但做出的剂量调整率两组相近。T-DXd组治疗患者相比T-DM1组展示出了良好的耐受性。
在DESTINY-Breast03研究安全性分析中，T-DXd的安全性特征可控，与其已知的安全性特征一致。27例（10.5%）接受T-DXd治疗的患者，5例（1.9%）接受T-DM1治疗的患者报告了判定的药物相关间质性肺病/肺炎，亚洲（10.9%）与非亚洲人群（10.0%）在ILD/肺炎发生率之间没有区别，没有出现4级或5级T-DXd相关的ILD/肺炎事件。
T-DXd实力非凡，跻身二线优选方案，未来可期
HER2阳性晚期乳腺癌患者常伴随脑转移，脑转移也是临床面临的一大治疗难题。ADC药物的出现或可有效打破大分子药物不能透过血脑屏障这一观点，为晚期乳腺癌患者赢得更好的生存。作为新型ADC药物，T-DXd相对T-DM1之所以能取得显著的疗效，得益于其在偶联技术、载药量、连接子和载药方面的全方位优化。在偶联技术和载药量方面，T-DXd通过优化偶联反应条件，使IgG1单抗4个链间二硫键还原得到的8个半胱氨酸都偶联上载药，从而得到DAR为8的均一性ADC；在连接子方面，T-DXd为可裂解连接子，能够在进入肿瘤细胞溶酶体后被特异性酶解释放游离的载药，在杀伤肿瘤细胞的同时，能够穿透细胞膜，渗透至周围细胞，发挥旁观者效应，从而克服HER2肿瘤的异质性，发挥更强的抗肿瘤活性；在载药方面，DXd作为一种拓扑异构酶I抑制剂，在避免与乳腺癌常用紫杉类化疗药物交叉耐药的同时，具有更低的IC50值，对肿瘤细胞具有更强的杀伤作用。这种高效和低毒的特性，是其不同于其他靶向HER2 ADCs的原因所在。
点评与展望
徐兵河 院士
中国工程院院士
肿瘤内科教授
国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP 中心）主任
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
徐兵河院士：继T-DXd Ⅲ期DESTINY-Breast03临床数据在2021 ESMO大会惊艳亮相后，T-DXd这一ADC药物引起了专家学者的广泛关注。基于该研究展示的良好疗效和可控的安全性，T-DXd相继被2021 ESMO、ABC6和2022 NCCN指南作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选方案。此次SABCS大会的亚组数据更新，进一步揭示了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌不同人群的全面获益趋势，特别是在伴有脑转移患者中，也表现出了较为客观的疗效，一定程度上打破了既往大家对大分子药物的认知局限，而这一发现，也在临床前PDX动物模型、小样本回顾性研究以及TUXEDO-1、DEBBRAH等前瞻性研究的初步结果中得到了验证，非常期待后续更大规模的研究数据公布，为脑转移患者提供更为充分的循证医学证据。
在DESTINY-Breast系列研究中，DESTINY-Breast01和DESTINY-Breast03研究不断突破HER2阳性乳腺癌最佳治疗数据，显著延长晚期患者生存期，逐步在国际上确立了T-DXd作为二线治疗的优选地位，而正在进行中的DESTINY-Breast04研究和DESTINY-Breast09研究分别纳入了HER2低表达人群和更多中国一线患者，期待两项研究能取得良好结果，进一步拓宽抗HER2获益人群，以丰富患者的治疗选择。
参考文献
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