第一届辉瑞肺癌精准诊疗高峰论坛（又称：肺长峰会）近日以线上会议的形式召开，会议重点讨论了肺癌靶向及免疫治疗最新进展、中国肺癌基因检测现状、医联体建设等广受关注的议题。中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授的报告内容为《中国肺癌患者基因检测现状分析》。在媒体访谈中，王志杰教授进一步分析了基因检测对于肺癌精准治疗的价值以及如何选择最适合患者的检测技术。

 

《肿瘤瞭望》：随着靶向治疗、免疫治疗在临床的广泛使用，肿瘤基因检测是精准时代的大趋势。请您谈一谈基因检测在肺癌精准诊断和治疗过程中可发挥哪些作用？

 

王志杰教授：肺癌的精准治疗进展极大改善了肺癌患者的预后，也引领了整个肿瘤领域的治疗浪潮。精准治疗的首要前提是精准诊断，免疫学和分子生物学技术的发展促使病理学进一步深入到分子水平，开启了分子病理学时代。分子病理检测对于指导临床医生选择合适的靶向、免疫治疗用药以及预后预测具有重要价值。

 

肺癌诊断及检测发展历程

 

在肺癌领域，随着致癌驱动基因的相继确定，肺癌分型由过去的病理组织学分类，进一步细分为基于驱动基因的分子亚型。目前已经发现的肺癌驱动基因有数十个，针对EGFR、ALK、ROS1和RET等驱动基因，临床上已有多种有效的靶向用药。通过检测这些驱动基因，找准患者的治疗靶点，选择相应的靶向药物进行治疗，可以实现很好的肿瘤缓解率和疾病控制时间。靶向治疗耐药后，对耐药患者进行基因检测将有助于明确耐药机制，从而指导后续有针对性的治疗，帮助患者获得更好的疗效。

 

对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌，免疫治疗联合化疗已成为指南推荐的标准方案，PD-L1≥50%的患者可选择免疫单药治疗，PD-L1免疫组化(IHC)检测是预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效的方法，也有助于临床决策选择免疫单药或联合化疗的治疗方案。利用下一代测序技术(NGS)检测肿瘤突变负荷(TMB)在预测肿瘤疗效及筛选获益人群方面有一定价值，immunoscore评分是描述肿瘤免疫微环境中免疫结构的一种方法，微卫星不稳定(MSI)/DNA错配修复(dMMR)也有助于预测实体瘤患者接受免疫治疗的疗效，检测这些生物标志物可在一定程度上预测免疫治疗的敏感性，实现更加精准的免疫治疗。

 

《肿瘤瞭望》：请您谈一谈目前我国肺癌患者的分子检测情况，哪些因素影响了我国肺癌患者的基因检测率？

 

王志杰教授：十年前，中国肺癌的分子检测率远远低于国外的检测率。随着基因检测技术的不断发展和临床推广应用，病理科医生和临床医生的检测意识不断提升，患者的接受度逐渐增加，目前我国肺癌患者的分子检测率超过70%，基本与全球检测情况持平。为了更加全面深入了解肺癌患者的基因检测情况，我们团队在2020年对全国的病理医生和临床医生（约600名）进行了网上问卷调研，通过对调研数据的全面分析和解读，我们发现了目前中国肺癌患者在基因检测方面最为突出的几个问题。

 

其一，我国各医院病理科的检测资质和能力还有待进一步提高，具体来说有以下特点：⑴地域差异明显：三、四线城市病理科的检测能力与一线城市有较为明显的差距，一线城市90%以上医院有至少一项资质认证，而三线、四线城市约1/4的医院病理科没有任何资质或证书，检测能力与临床需求存在很大反差，影响了肺癌患者的标准诊断和规范治疗。当然，同一地区的基层医院与三甲医院的检测能力也有很大差距。⑵基因检测外送现象常见：标本外送检测的情况也是随着城市级别的降低而增加，检测能力强的大医院外送少一些；市面上的检测公司鱼龙混杂，资质良莠不齐，严重影响了检测的准确性，进而影响患者靶向药物的正确选择和合理应用。

 

其二，临床医生的检测意识及部分患者依从性有待提高：⑴针对不同的基因靶点，临床医生的推荐检测度明显不同，常见靶点如EGFR、ALK和ROS1的检测普及性度较高，一些少见靶点的检测率不够。⑵在不同的治疗阶段，基因检测受重视程度不同。患者首次检测时，绝大部分临床医生建议检测基础靶点；在后线治疗中，医生对基因检测的推荐程度明显下降，这是影响检测率的一个重要原因。建议在TKI治疗耐药后，各医院应加强二次基因检测，可能有助于患者选择更合适、更新的治疗药物。

 

其三，临床医生和病理医生对于检测能力的认知情况有一定的差异。这种差异产生的主要原因是临床医生和病理医生沟通不足引起的。加强临理合作，进行有效沟通，可以提升肺癌患者分子检测率和阳性率，更好地支持临床决策。

 

《肿瘤瞭望》：针对肺癌患者的基因检测技术已经发展出多种，包括聚合酶链式反应（PCR）技术、荧光杂交（FISH）检测和NGS基因测序等。如何根据检测目的、标本种类和数量，结合病情以及病人家庭的经济因素进行合理选择？

 

王志杰教授：从基因到蛋白质的产生经历DNA、RNA和蛋白质几个阶段，目前常用的肺癌基因检测方法主要针对DNA、RNA和蛋白质三个层面进行，开发出不同的检测技术。比如在检测基因融合方面， FISH、PT-PCR检测和IHC检测分别是基于DNA、RNA和蛋白质的检测，这三种方法各有优缺点。NGS可以实现高通量、精确的DNA和RNA测序。

 

在检测样本方面，IHC检测、ARMS PCR技术、Sanger法和FISH技术更多用于肿瘤组织标本的检测。如果肿瘤组织样本不足，液体活检也是一种检测选择，dd PCR和NGS技术可对肿瘤组织标本以及液体标本（包括胸腹水、脑脊液、血液）进行检测，而且有更好的灵敏度，而NGS技术的检测灵敏度和准确性最高。

 

在基因检测的数量方面，肺癌驱动基因谱系广泛且存在大量共突变、融合与重排现象，肺癌诊疗的基因检测需了解EGFR、ALK、ROS1、NTRK 和MET等十几个基因的信息。FISH、IHC只能进行单项检测，荧光定量PCR可进行有限的多基因联合检测，而NGS检测可在有限的组织标本中一次性检测几个到几百个基因。NGS检测结果可全面了解患者的基因信息，帮助临床医生筛选患者最有可能从中受益的治疗药物。NGS检测也在一定程度上降低总体的费用，避免反复检测浪费宝贵的活检组织及错过最佳治疗时间。

 

不同检测方法的差异

 

在价格方面，目前获得国家药品监督管理局（NMPA）批准的NGS检测产品较少，且价格较为昂贵。建议有经济负担的患者选择小Panel检测，NGS小Panel只检测几个目前有成熟药物的常见基因，费用较低。如果不能选择NGS，患者可选择指南推荐的其他检测工具，比如Ventana-IHC检测ALK融合对靶向治疗也有很好的指导价值。

 

NCCN指南推荐的检测方法

 

总之，肺癌患者的基因检测应遵循权威指南，同时考虑实用性和经济性原则，为临床医生和患者提供制定治疗策略所需的必要信息。

 

 

专家简介

王志杰 教授

 

中国医学科学院肿瘤医院

 

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师，肿瘤学博士

 

北京协和医学院硕士研究生导师

 

国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会 委员

 

国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会 委员

 

中华医学会肿瘤分会青委委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会 常委

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 常委

 

中国抗癌协会肺癌专委会青委 副主任委员

 

中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会 副主任委员

 

中国老年保健协会肺癌专委会 副主任委员

 

北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会 副主任委员

 

北京肿瘤病理精准诊断研究会青委 副主任委员