20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。肺腺癌、鳞癌及大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%及12%。小细胞肺癌(SCLC)首次就诊时脑转移发生率为10%，存活2年以上的患者脑转移达60%-80%。脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移。VEGF为脑转移形成的必要不充分条件，研究发现抑制VEGFR通路可以抑制脑转移肿瘤生长。抗血管治疗的主要目标是阻止恶性肿瘤新血管的发展，减少肿瘤中氧气的含量，延缓肿瘤生长；抗血管治疗可减少脑转移患者发生脑水肿，改善脑转移血管正常化，正常化的血管可能会使化疗和放射治疗更有效的发挥作用。

 

抗血管药物治疗CNS转移的可能机制

 

NCCN指南对于NSCLC脑转移治疗推荐依据转移个数、是否为寡转移、基因突变情况和有无症状。肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）推荐：非小细胞肺癌(NSCLC)的无症状脑转移，给予EGFR TKIs/ALK TKIs/全身化疗；对于NSCLC有症状且转移个数<3个，推荐手术切除/SRT/SRT联合WBRT；转移个数≥3个推荐WBRT/SRT；SCLC无症状脑转移推荐全身化疗+WBRT，有症状选择WBRT。在2018版肺癌脑(膜)转移诊断治疗共识中，抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂被认为是未来新希望。

 

 

 

2016年J Chemother发布的一项回顾性研究证实，相比于化疗，贝伐珠单抗联合化疗可以降低脑转移的发生(脑转移发生率：14% vs 31%；P<0.05)。肿瘤组织VEGF表达阳性的患者累积中枢神经系统（CNS）转移发生率具有显著性差异。同年，Oncotarget报道的回顾性分析显示，贝伐珠单抗联合化疗的无进展生存(PFS，9.0 vs 4.5 vs 1.5个月)和总生存(OS，10.7 vs 6.7 vs 3.2个月)明显优于化疗及最佳支持治疗。

 

2015年Clin Cancer Res报道的II期非对照非随机BRAIN研究证实，贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇用于无症状脑转移的一线治疗，总体客观缓解率（ORR）为62.7%，颅内ORR为61.2%，颅外ORR为64.2%。6个月PFS率达56.5%，中位PFS为6.7个月，中位OS为16.0个月。

 

Open Med (Wars)在2020年的一篇文章系统性评估了贝伐珠单抗治疗NSCLC合并脑转移(BM)患者的有效性和安全性：合并分析中，脑转移NSCLC患者的总体疾病控制率(DCR)为91%，颅内DCR(94%)高于颅外DCR(86%)；合并和不合并脑转移的NSCLC患者的PFS无显著差异。2017年Medicine(Baltimore)报道研究结果显示，贝伐珠单抗用于激素不敏感的肿瘤周围脑水肿，显著缓解脑水肿。

 

系统性评估了贝伐珠单抗治疗NSCLC合并脑转移患者的有效性和安全性

 

贝伐珠单抗用于激素不敏感的肿瘤周围脑水肿，显著缓解脑水肿

 

2020年Oncologist报道的III期ALTER-0303研究中，亚组分析显示，安罗替尼 vs 安慰剂用于三线治疗无症状脑转移NSCLC患者可以显著延长mPFS，而mOS有获益趋势，获得更长的至脑部进展时间；研究组也与更高的神经毒性相关，与脑梗死或脑出血的发生无关。2019 WCLC发布的ALTER-1202研究结果显示，对于基线期伴无症状脑转移SCLC患者，亚组分析显示安罗替尼相比较安慰剂延长了PFS和OS。

 

 

对于EGFR阳性患者，2021年NEJ026和CTONG1509/ARTEMIS研究报道的结果显示，不论基线是否有脑转移，贝伐珠单抗+厄洛替尼均显示出了较好的PFS，但该数据为亚组分析，还需前瞻性研究证实。

 

NEJ026和CTONG1509/ARTEMIS研究中CNS转移患者的PFS

 

根据2019年Eur J Cancer报道的真实世界研究，贝伐珠单抗联合一代EGFR TKI治疗脑转移，对比单用EGFR-TKIs显著改善了多发脑转移患者的生存获益，总体ORR分别为74.6% vs. 57.1%(P=0.019)，颅内ORR分别为66.1% vs. 41.6%(P=0.001)。

 

贝伐珠单抗联合第3代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的I/II期研究发表在JAMA Oncol，本研究的CNS患者占31%(15例)，6例可评估脑转移患者的ORR达到100%。FLAURA研究中(CNS 19%)为66%。

 

2020年Oncol Res发布的文章显示，接受阿帕替尼联合治疗的患者的mPFS(11.77 vs. 2.27个月)和mOS(24.03 vs. 6.07月)更有利；阿帕替尼对脑转移的NSCLC患者表现出较高的活性和良好的耐受性。然而，CTONG1706/ACTIVE研究中，对于EGFR阳性、基线有脑转移患者，阿帕替尼+吉非替尼未能显示出了较好的PFS。

 

 

 

一些研究探索了抗血管生成药物联合放疗用于NSCLC脑转移患者。Braz J Med Biol Res在2017年报道的研究结果显示，贝伐珠单抗+吉非替尼+WBRT和吉非替尼+WBRT的缓解率和DCR均显著优于单用WBRT组。

 

贝伐珠单抗+吉非替尼+WBRT用于NSCLC脑转移的疗效分析

 

2021 ESMO报道了阿帕替尼联合放疗治疗晚期NSCLC脑转移的临床研究结果(Abs 370p)，证明阿帕替尼联合SIB WBRT治疗肺癌脑转移安全有效，ORR为75%，OS达到26个月，iPFS 16.5个月，但该方案需更大样本量证实。总之，放疗联合抗血管生成治疗脑转移的方案还需更多前瞻性探索。

 

 

尽管免疫联合治疗研究进展迅速，免疫联合抗血管方案在脑转移患者中还无相关探索，需要进一步探索更优的针对脑转移的设计方案。IMpower150在IV期非鳞NSCLC中评估了免疫治疗+抗血管生成治疗+化疗的“四药联合”模式，观察到了脑转移有延迟发生的趋势，但可能更多是免疫治疗药物改善肿瘤微环境带来的效果。

 

另一项四药联用一线治疗非鳞NSCLC患者的ONO-4538-52/TASUKI-52研究中，纳武利尤单抗联合化疗、贝伐珠单抗一线治疗非鳞NSCLC患者，在脑转移患者中观察到潜在获益(ESMO 2020. LBA 54)，但这些结果仍需前瞻性研究证实。

 

 

对于抗血管生成治疗脑转移，回顾性研究证实，相比于化疗，贝伐珠单抗联合化疗可以降低脑转移的发生。前瞻性研究证实抗血管生成药物+卡铂+紫杉醇可以用于无症状脑转移的一线治疗；

 

EGFR-TKIs联合贝伐珠单抗对比EGFR-TKIs显著改善了多发脑转移患者的生存获益；

 

放疗在抗血管生成治疗脑转移中地位还需更多前瞻性探索；

 

免疫治疗时代，抗血管作用明显，但在脑转移患者中该如何使用，目前还无相关探索。

 

专家简介

 

董晓荣

三级教授    主任医师    博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室副主任

华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委

中国抗癌协会肺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员

湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员