黑色素瘤脑转移患者预后较差，中位生存仅为数个月，过去临床中以手术、放疗等局部治疗为主。近年来，靶向、免疫治疗极大改善了晚期黑色素瘤患者的生存，但其在脑转移患者中是否也有治疗获益？2021年ESMO大会公布的两项黑色素瘤脑转移II期研究结果让我们进一步了解了靶向和免疫治疗脑转移的疗效和生存结果。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院毛丽丽教授介绍和点评如下。
编者按：黑色素瘤脑转移患者预后较差，中位生存仅为数个月，过去临床中以手术、放疗等局部治疗为主。近年来，靶向、免疫治疗极大改善了晚期黑色素瘤患者的生存，但其在脑转移患者中是否也有治疗获益？2021年ESMO大会公布的两项黑色素瘤脑转移II期研究结果让我们进一步了解了靶向和免疫治疗脑转移的疗效和生存结果。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院毛丽丽教授介绍和点评如下。
encorafenib + binimetinib序贯放疗在BRAF突变黑色素瘤脑转移患者中的颅内活性：II期临床试验GEM1802/EBRAIN-MEL的初步结果
1038MO - Intracranial activity of encorafenib and binimetinib followed by radiotherapy in patients with BRAF mutated melanoma and brain metastasis: preliminary results of the GEM1802/EBRAIN-MEL phase II clinical trial
研究简介
这是一项针对BRAF突变的黑色素瘤脑转移患者的前瞻性研究，采用encorafenib + binimetinib（EB）治疗8周，然后进行脑转移放疗（RDT，全脑放疗或立体定向放疗），并继续encorafenib + binimetinib的治疗。研究设计为两个队列，分别为C1组：无脑转移症状的患者（n=48），和C2组：有脑转移症状的患者（n=15）。研究旨在评价RDT是否可以改善EB治疗的持续缓解时间。
结果提示C1组和C2组分别纳入14和11例患者，两组的基线脑转移靶病灶直径分别为34.5mm和54.3mm。两组的颅内客观缓解率（icRR）分别为64.3%和63.6%。两组的6个月颅内PFS（icPFS）分别为70.1%和64.3%。
这些结果与之前报道的其他靶向治疗针对脑转移的结果一致，并提示高缓解率与患者的症状状态无关。目前研究结果显示EB对脑转移同样有显著的抗肿瘤作用，但因随访时间较短，放疗能否延长生存还难以体现。
研究点评
1、该研究是继D+T治疗黑色素瘤脑转移之后的又一BRAFi+MEKi的组合（Encorafenib + binimetinib）针对脑转移的探索。研究还设计在给药2个月后联合了对脑转移的全脑放疗或立体定向放疗。此次仅报道了初步的研究结果，即颅内的客观有效率，显示EB对脑转移同样有显著的抗肿瘤作用（有效率均超60%），对于有脑转移症状的患者和没有脑转移症状的患者，客观缓解率并无显著差别。提示EB对于有无脑转移症状的患者，均有较好的疗效。
这一结果与既往combi-MB研究结果是类似的，combi-MB研究分别4个亚组，分别为队列A（n = 76）：BRAF V600E突变型，无症状性MBM，既往未进行局部治疗，且ECOG评分≤1；队列B（n=16）：BRAF V600E突变，无症状性MBM，既往接受过局部治疗，ECOG评分≤1；队列C（n=16）：BRAF V600D/E/K/ R突变，无症状MBM或未接受过局部治疗，ECOG评分≤1；D组（n=17）：BRAF V600D/E/K/ R突变，有症状MBM伴或不伴局部治疗，ECOG评分≤2。队列A至D的颅内缓解率分别为58%、56%、44%和59%。
综合本次GEM1802研究和既往combi-MB研究结果，提示BRAFi+MEKi对于携带BRAF V600突变的黑色素瘤脑转移患者疗效确定，且无论患者颅内瘤负荷大小，均有较大可能获得肿瘤控制。
2、目前随访时间较短，此次会议仅报道了初步有效率结果，6个月颅内PFS两组（C1和C2）分别为70.1%和64.3%。无症状组略好但似乎差异并不明显。而放疗方式的差异（全脑放疗或立体定向放疗）在初步报告中并未涉及。因此放疗能否延长EB对脑转移的疗效持续时间目前还无法判断，还需要进一步随访。
3、该研究是首个报道的针对EB治疗黑色素瘤脑转移的前瞻性研究，初步结果显示EB对于BRAF V600突变的黑色素瘤脑转移患者同样有效，放疗对疗效的影响还需要进一步随访。
CheckMate 204：伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗黑色素瘤脑转移的3年随访结果
1039MO - CheckMate 204: 3-year outcomes of treatment with combination nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for patients (pts) with active melanoma brain metastases (MBM)
研究简介
CheckMate204是一项NIVO+IPI治疗黑色素瘤脑转移的II期临床研究，该研究分为无脑转移症状组和有脑转移症状组。此次ESMO大会发布了这一研究的3年随访结果。
在队列A（无脑转移症状组，n=101）中，INV（研究者）和BICR（独立中心）评估的36个月PFS率分别为54%（95%CI：43~64）和52%（95%CI：41~62），3总生存率（OS）为72%（95%CI：62~80），ORR为54%（INV）和50%（BICR）。
在队列B（有脑转移症状组，n=18）中，INV评估36个月icPFS率为19%（95%CI：5~40），BICR评估为28%（95%CI：10~50），OS率为37%（95%CI：14~60），ORR为17%（INV）和22%（BICR）。因此，与无症状组患者相比，有症状患者接受NIVO+IPI治疗的ORR显著下降，3年的PFS率和OS率也不及无症状组。
在这项试验中，两个队列INV和BICR评估的缓解率高度一致。无症状队列的持续3年OS率和PFS率支持使用一线使用NIVO+IPI。伴有MBM的症状性患者仍然难以治疗，但一些患者可以从NIVO+IPI中取得长期获益。
研究点评
1、CheckMate204是一项NIVO+IPI治疗黑色素瘤脑转移的II期临床研究，此次3年的随访结果显示，对于无症状组，即脑转移瘤负荷较小的患者，接受NIVO+IPI治疗的3年PFS率超50%，3年OS率超70%。这一数据相较传统认知提高许多，既往认为脑转移的生存期仅为数月，通常不超过一年。而此项研究结果显示超70%的患者生存期逾3年。
2、同时也必须意识到，对于有脑转移症状的患者，即脑转移瘤负荷偏大的患者，生存期仍较差，生存期达3年的患者仅为1/3。结合CheckMate204的历史数据，两个队列的基线脑转移靶病灶分别为15mm（无症状）和26mm（有症状）。对于低瘤负荷的患者，NIVO+IPI的免疫治疗可取得不错疗效；但对于高瘤负荷患者，NIVO+IPI的疗效有限。
3、本研究采用研究者评效和独立中心影像评效，结果显示二者基本一致。
综上所述，近年来随着靶向治疗和免疫治疗在黑色素瘤患者中的兴起，在脑转移患者中也开展了相应得探索。结果显示靶向治疗和免疫治疗都对脑转移表现出抗肿瘤作用，脑转移患者的生存期也较前提高，除了药物的作用之外，也与诊断技术水平的提高、局部治疗手段的优化有关。
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