Abstract #7002：Phase 2 results of the ZUMA-3 study evaluating KTE-X19， an anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy， in adult patients (pts) with relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia (R/R B-ALL).

Abstract #7002：KTE-X19治疗成人R/R B-ALL患者的有效性与安全性：ZUMA-3研究的Ⅱ期结果

研究背景：Ⅰ/Ⅱ期、多中心ZUMA-3研究旨在评估KTE-X19（自体来源抗CD19 CAR-T细胞疗法）治疗成人R/R B-ALL患者的有效性与安全性。在推荐的Ⅱ期剂量下（1×106个CAR-T细胞/kg），KTE-X19Ⅰ期有效性结果令人鼓舞。当前这篇摘要展示了KTE-X19治疗成人R/R B-ALL患者的关键Ⅱ期研究结果。

研究方法：符合纳入标准的成人R/R B-ALL患者，局部评估需骨髓原始细胞高于5%，ECOG评分0-1。化疗预处理后，患者接受单次KTE-X19输注。主要终点为独立中心评估的总体完全缓解率（CR或血细胞计数未完全恢复的CR[CRi]）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无复发生存（RFS）、总生存（OS）、流式细胞术检测的微小残留病（MRD）阴性率以及安全性。所有接受治疗的患者均报告数据。

研究结果：截至2020年9月，71例入组患者中有55例接受了KTE-X19治疗，中位随访时间为16.4个月（范围10.3-22.1个月）。入组患者未接受KTE-X19输注最常见的原因为不良事件（n = 8）和不符合输注标准（n = 4）。患者中位年龄为40岁（范围19-84岁），筛查时的骨髓原始细胞水平中位数为65%（范围5%-100%），47%的患者先前接受过≥3线治疗，分别有45%、22%以及42%的患者先前接受过blinatumomab、inotuzumab ozogamicin或allo-SCT。患者CR/CRi率为71%（95%CI，57-82；56%CR，15%CRi）；31%缓解的患者获持续缓解。患者的中位（95%CI）DOR、RFS和OS分别为12.8个月（8.7个月-NE）、11.6个月（2.7-15.5个月）和18.2个月（15.9个月-NE）。对于有治疗反应的患者，中位（95%CI）RFS和OS分别为14.2个月（11.6个月-NE）和尚未达到（16.2个月-NE）。CR/CRi患者的MRD转阴率为97%。先前接受过blinatumomab治疗的25例患者中，CR/CRi率为60%。10例患者（18%）在接受KTE-X19输注后中位98天接受了序贯的allo-SCT。95%的患者发生了≥3级AE，最常见的AE为贫血（49%）和中性粒细胞减少症（49%，发热13%）。分别有24%和25%的患者出现≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件，这些事件通常是可逆的。研究中发生了2例5级KTE-X19相关事件（脑疝，n=1；败血性休克，n=1）。CRS和神经系统事件发生的中位时间分别为治疗的第5天和第9天，中位持续时间分别为7.5天和7天。在达到CR的患者中，CAR-T细胞峰值水平（个/µL）中位数为40.5（范围1.3-1533.4），而在无疗效患者中则为0。持续应答的患者在截至第9个月时无法检测到CAR-T细胞。

研究结论：中位随访16.4个月的结果表明，KTE-X19在先前经过多线治疗的成人R/R B-ALL患者中显示出显著临床获益，产生应答的患者中位OS数据尚未达到，KTE-X19显示出可控的安全性特征。

作为突破性治疗技术，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法开辟了血液肿瘤治疗的新途径，为复发难治患者带来了生的希望。截止至目前，全球共有五款CAR-T产品获批上市，其中四款针对淋系肿瘤，一款针对多发性骨髓瘤。在四款针对淋系肿瘤的CAR-T上市产品中，除2017年Kymriah（tisagenlecleucel）获批用于25岁以下R/R B-ALL患者外，其他CAR-T产品适应症均为淋巴瘤。因此，有关CAR-T治疗B-ALL的研究亟待进一步数据支持。在如火如荼的CAR-T研发与临床研究领域中，降低后期复发水平与提高治疗安全性是研究者长期关注的关键问题。

在今年ASCO会议上，吉利德公司公布了KTE-X19治疗成人R/R B-ALL的Ⅱ期ZUMA-3研究结果（已经于Lancet在线发表）。主要终点是治疗的总缓解率。入组的71例患者中，有55例患者最终接受了KTE-X19细胞回输，45%、22%和42%的患者既往接受过blinatumomab、inotuzumab ozogamicin或异基因造血干细胞移植（allo-SCT）治疗，39例（71%，95%CI 57-82）患者获得了完全缓解/血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CR/CRi），值得注意的是，几乎所有缓解的患者都达到了微小残留病灶阴性。患者中位总生存（OS）时间为18.2个月，其中获得CR/CRi的患者中位OS时间仍未观察到，提示良好的有效性。安全性方面，3级及以上细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性事件发生率分别为24%和25%，通常可逆，2例患者发生治疗相关死亡（1例脑疝，1例感染性休克）。所有患者在回输9月后，均不能再检测到CAR-T细胞。对于CR/CRi患者，后期是否进行allo-HSCT，对患者的无复发生存时间没有显著影响。

ZUMA-3是至今为止报道的规模最大的成人R/R B-ALL患者多中心CAR-T研究。患者的CR/CRi率、缓解深度以及（相对）长期疗效与既往其他相关CAR-T研究数据大体相当，但鉴于患者入组时肿瘤负荷较高，近半数患者heavily pre-treated，研究结果令人鼓舞。尤其是，高龄（≥65岁）患者、allo-HSCT复发患者也能获益于治疗，KTE-X19有望为这些目前绝对难治的患者提供新的治疗手段。

安全性一直是CAR-T疗法的关注热点之一。一般认为，采用CD28作为共刺激结构域的KTE-X19具有更高的CRS和神经毒性风险。但ZUMA-3研究表明，通过改良预处理强度、控制回输细胞数量和提高医护人员并发症认识/处理水平，是可以将KTE-X19治疗安全性控制在可接受范围内的。

在CR/CRi患者中，研究者没有检测到长期存活的CAR-T细胞，也未观察到allo-HSCT对患者生存的进一步改善作用，这一结果与Memorial Sloan Kettering Cancer Center 2018年发表于新英格兰杂志的另一项以CD28作为共刺激结构域的单中心成人R/R B-ALL CAR-T研究数据一致，提示对于CR/CRi患者，探寻患者长期生存的生物标记物，以及是否/何时进行allo-SCT仍是需要进一步研究的课题。

总之，尽管仍需更大数据和更长的随访时间来证明KTE-X19的疗效和安全性问题，但ZUMA-3数据无疑表明，KTE-X19为成人R/R B-ALL患者带来了新的曙光。