研究探索Tisagenlecleucel在成人复发难治滤泡性淋巴瘤的有效性及安全性分析。

没有3B期疾病组织学转化的证据，且之前没有抗CD19治疗或异基因干细胞移植的1级、2级或3A级滤泡性淋巴瘤患者可以参与该试验。所有患者可以接受桥接化疗，但在治疗前需重新评估患者的病情。

研究的设计主要分为以下步骤：1.留取病人血标本并冷冻保存；2.入组患者；3.Tisagenlecleucel制备；4.开始清淋；5.输注Tisagenlecleucel。整个过程中，必要时可桥接化疗。该研究主要终点为CRR，次要终点为ORR、DOR、PFS、OS、安全性及细胞动力学。

清淋方案：氟达拉滨（25mg/m2 d1-d3 ivgtt）+环磷酰胺(250mg/m2 d1-d3 ivgtt)或每日静脉输注苯达莫司汀(90mg/m2 d1-d2 ivgtt)；Tisagenlecleucel输注剂量范围：0.6-6*108 CAR-阳性存活的T细胞。

一共入组98例患者，97患者进行了Tisagenlecleucel输注，中位随访时间为10.6个月（4.3-19.7），其中有94例可进行疗效评价，中位随访时间为10.9个月（4.3-19.7）。患者中位年龄为57岁，其中有24名患者年龄大于65岁。Tisagenlecleucel的中位输注剂量为2.06x108 CAR-阳性活T细胞。18%的患者在门诊接受静脉输注tisagenlecleucel。入组时临床分期为Ⅲ-Ⅳ期患者人数为82（84.5%），入组时FLIPI≥3分患者人数为58（59.8%）。中位治疗线数为为4线（2-13），其中27.8%的患者接受大于5线治疗，共有59.8%的患者在接受抗CD20单克隆抗体治疗后24个月内疾病进展，76.3%的患者对于两种及以上化疗方案无效。在既往治疗中，20.6%的患者接受PI3K抑制剂治疗。36.1%的患者接受过自体造血干细胞移植。桥接治疗是最常见的化学免疫治疗，占43.3%。

总体安全性评价：在可评估安全性的97例患者，发生可能与治疗药物相关的3/4级AE患者人数为44（45.4%），3例患者死于进行性疾病，AE发生时治疗方案主要为托珠单抗及糖皮质激素。细胞因子释放综合征发生率为48.5%，神经毒性不良反应发生率为9.3%，所有NE和CRS均通过适当的措施得到解决。

CRR为66%，ORR为86.2%，主要研究终点已经达到，中位DOR尚未达到，中位PFS及OS尚未达到。6个月PFS为76%（95%CI，65-84）。

在这项Ⅱ期临床试验中，ELARA研究表明了Tisagenlecleucel对于复发难治性滤泡淋巴瘤患者治疗的有效性（包括高风险组），且安全性数据与此前已报道的的有关Tisagenlecleucel安全情况相符。在≥2线治疗后，作为治疗难治复发性滤泡性淋巴瘤的一种疗法，Tisagenlecleucel值得进一步探索。

CAR-T是一种细胞免疫治疗方法，在体外对来自患者的T细胞进行改造，使其表达能够特异识别肿瘤细胞表面靶点的受体——嵌合抗原受体（CAR），然后再回输到患者体内发挥抗肿瘤作用。自2017年开始，美国食品与药物管理局（FDA）已经批准多款CAR-T产品上市，用于治疗复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤。2021年3月5日，美国FDA已经批准了首款用于治疗滤泡性淋巴瘤（FL）患者的CAR-T产品，axicabtagene ciloleucel。在其关键研究ZUMA-5（NCT03105336）中，评估了axicabtagene ciloleucel在先前接受过≥2线系统性治疗复发难治FL患者中的疗效和安全性，81例患者接受治疗，ORR达到91%，完全缓解（CR）率为60%，中位至缓解时间为1个月，中位DOR未达到。在FL患者中展现出显著和持久的临床疗效及可控的安全性。在本项ELARA研究中，Tisagenlecleuel在FL患者中也显示了积极的疗效，使其成为复发性和难治性FL患者的另外一个潜在最佳治疗选择。因此，我们有理由相信，FL患者将迎来第二款CAR-T产品。

CAR-T细胞治疗研究在中国也在如火如荼进行中，国内也迎来了首款上市产品， 根据中国国家药品监督管理局（NMPA）于2021年6月22日药品批准证明文件最新公示显示，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：FKC876，受理号CXSS2000006国）已正式获得批准。但我们应该清楚目前所面临的挑战，比如开展更多基础及临床研究，进一步提高细胞治疗疗效，降低毒副反应等。更重要的是，细胞治疗作为一种高度个体化治疗方式，存在诸多环节，我们应更多地思考如何合理规范应用这一疗法，使更多患者获益。