ESCORT-1st: A randomized， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial of camrelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with untreated advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma （ESCC）.

作者：徐瑞华等

类型：口头报告

 

背景：目前晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）的标准一线治疗是双重化疗，然而其预后仍然很差。卡瑞利珠单抗是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，在既往治疗的晚期或转移性ESCC中显示出了良好的抗肿瘤活性（Huang et al. Lancet Oncol 2019）。免疫治疗可能与化疗具有协同作用，但在ESCC中缺乏临床证据。Ⅲ期ESCORT-1st研究评估了卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗在未治疗的晚期或转移性ESCC患者中的有效性和安全性。本次报告了该研究结果。

 

方法：将符合条件的患者按1:1随机分配接受卡瑞利珠单抗200 mg或安慰剂，两种方案均联合紫杉醇（175 mg/m2）和顺铂（75 mg/m2）治疗6个周期，均Q3W静注。根据RECIST v1.1每6周评估一次肿瘤反应。共同的主要终点是OS和独立审查委员会（IRC）评估的PFS。对所有随机化的患者进行疗效评估，对所有接受治疗的患者进行安全性评估。预先规定的中期OS和最终PFS分析的数据截止日期为2020年10月30日。

 

结果：从2018年12月3日至2020年5月12日，596例患者被随机分组。298例接受卡瑞利珠单抗联合化疗，297例接受安慰剂联合化疗。中位随访10.8个月，与安慰剂联合化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗显著改善OS（中位15.3个月[95%CI：12.8~17.3] vs. 12.0个月[11.0~13.3]；HR 0.70 [95%CI：0.56~0.88]；单侧P=0.0010）和PFS（根据IRC）（中位，6.9个月[95%CI：5.8~7.4] vs. 5.6个月[95%CI：5.5~5.7]；HR 0.56 [95%CI：0.46~0.68]；P<0.0001）（图1，图2）。经研究者评估的ORR在卡瑞利珠单抗联合化疗组为72.1%，在安慰剂联合化疗组为62.1%，中位DoR为7.0个月 vs. 4.6个月。两组间≥3级治疗相关AEs的发生率相当（63.4% vs. 67.7%），其中最常见的是中性粒细胞计数下降（39.9% vs. 43.4%）。严重的治疗相关不良事件分别发生在30.2% vs. 23.2%的患者，治疗相关死亡分别发生在3.0% vs. 3.7%的患者。

 

图1. OS数据

（图引自2021 ASCO年会）

 

图2. PFS数据

（图引自2021 ASCO年会）

 

结论：与安慰剂加化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗提供了更好的OS和PFS，且安全性可控。卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂有可能成为晚期或转移性ESCC患者新的标准一线治疗方法。基于这项试验，我们正在提交NDA申请中国国家药品监督管理局批准卡瑞利珠单抗联合化疗治疗用于未治疗的晚期或转移性ESCC。（临床试验信息：NCT03691090）

 

ESCORT-1st研究（Abstract 4000）是国内一项针对食管鳞癌一线使用卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗的多中心研究。既往的KEYNOTE-590研究已经显示了免疫联合化疗（顺铂+氟尿嘧啶）对食管癌具有非常好的疗效。而本次公布的ESCORT-1st研究显示，不论是PFS还是OS，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂与单纯化疗相比都有显著差异。与欧美不同，中国的食管癌患者基本都是鳞癌。ESCORT-1st研究取得了阳性结果，我认为该研究至少是能够改变我国食管癌临床实践的研究，这也证明，在食管癌领域，免疫治疗发挥了非常重要的作用。

 

 

Nivolumab （NIVO） plus ipilimumab （IPI） or NIVO plus chemotherapy （chemo） versus chemo as first-line （1L） treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma （ESCC）: First results of the CheckMate 648 study.

作者：Ian Chau， et al.

类型：口头报告

 

背景：在既往接受ESCC治疗的患者（ATTRACTION-3）中，纳武利尤单抗（NIVO）显示出优于化疗的总生存期（OS）。我们报告了CheckMate 648研究的OS和无进展生存期（PFS）。CheckMate 648是首项评估肿瘤免疫治疗（I-O）/化疗联合和I-O/I-O联合治疗晚期ESCC的全球Ⅲ期研究。

 

方法：无论肿瘤细胞PD-L1表达如何，既往未经治疗、不可切除的晚期、复发或转移性ESCC成年患者被纳入研究。患者随机分为NIVO（240mg Q2W） +化疗（氟尿嘧啶+顺铂Q4W）、NIVO（3 mg /kg Q2W）+ 伊匹木单抗（IPI）（1 mg /kg Q6W）或单独化疗。两两比较的主要终点均为经盲法独立中心审查（BICR）的肿瘤细胞PD-L1≥1%患者的OS和PFS。分级检验的次要终点包括所有随机患者的OS和PFS。

 

结果：970例患者随机分为NIVO +化疗组、NIVO + IPI组和化疗组（49%肿瘤细胞PD-L1≥1%）。在至少13个月的随访中，在肿瘤细胞PD-L1≥1%的患者和所有随机入组患者中，与化疗相比，NIVO +化疗和NIVO + IPI均可使OS有统计学意义的改善（图3）。在肿瘤细胞PD-L1≥1%患者中，与化疗组相比，NIVO +化疗组的PFS获益也有统计学意义（HR 0.65 [98.5%CI：0.46~0.92]；P=0.0023）（图4）；而NIVO + IPI组与化疗组的无进展生存期（PFS）未达到预先设定的显著性界值。对于肿瘤细胞PD-L1≥1%的患者，三组的客观缓解率（经BICR评估）分别为53%（NIVO +化疗）、35%（NIVO + IPI）和20%（化疗）；对于所有随机患者，三组的客观缓解率分别为47%、28%和27%；对于肿瘤细胞PD-L1≥1%的患者，NIVO +化疗和NIVO + IPI组较化疗组的中位（95% CI）缓解持续时间更长，三组分别为：8.4个月（6.9~12.4）、11.8个月（7.1~27.4）和5.7个月（4.4~8.7），对于随机患者，三组分别为8.2个月（6.9~9.7）、11.1个月（8.3~14.0）和7.1个月（5.7~8.2）。没有发现新的安全信号（图3）。

 

图3. 肿瘤细胞PD-L1≥1%的患者和所有随机患者的OS、安全性数据

（图引自2021 ASCO年会）

 

图4. NIVO + 化疗对比化疗的PFS

（图引自2021 ASCO年会）

 

结论：对于晚期ESCC患者，NIVO +化疗和NIVO + IPI均显示出优于化疗的OS、持久的客观缓解和可接受的安全性，均是晚期ESCC潜在的新的一线治疗选择。（临床试验信息：NCT03143153）

 

 

CheckMate 648研究是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或纳武利尤单抗联合化疗对比标准化疗作为一线治疗进展期食管鳞癌的研究。这项研究与刚才提到的食管鳞癌一线化疗基础上联合PD-1单抗卡瑞利珠单抗的ESCORT-1st研究一样取得了阳性结果。而CheckMate 648研究还有一个令人期待的数据，即纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫治疗对比标准化疗，在OS方面也取得了阳性结果。2020 ESMO年会上公布的CheckMate 649研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗胃癌组因不良反应过大而暂停了。大家知道，单纯的免疫治疗的一大优势是一旦起效，持续时间会比较长。而从本次公布的CheckMate 648研究数据来看，纳武利尤单抗联合化疗或者纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在食管癌一线治疗中都有其相应的地位。目前我们还并不是特别清楚哪些患者可能更适合上述方案。因此，挑选出对免疫治疗非常敏感的人群将是后续探索的重要目标。2020 ESMO年会上公布的CheckMate 590研究已经显示出CPS评分在其中发挥了非常重要的作用，而CheckMate 648研究中也引入了CPS评分，其具体结果也会给我们很多启示。

 

 

First-line （1L） nivolumab （NIVO） plus chemotherapy （chemo） versus chemo in advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma （GC/GEJC/EAC）: Expanded efficacy and safety data from CheckMate 649

作者：Markus H. Moehler， et al.

类型：口头报告

 

背景：CheckMate 649是最大样本量的一项基于一线PD-1抑制剂治疗GC/GEJC/EAC的随机、全球Ⅲ期研究。对于联合阳性评分（CPS）≥5和≥1的肿瘤表达PD-L1的患者，以及所有随机患者，一线纳武利尤单抗（NIVO）+化疗显示出优于化疗的总生存期（OS），无进展生存期（PFS）获益和可接受的安全性（Moehler et?al.?Ann Oncol?2020）。我们报告了所有随机人群的进一步数据。

 

方法：符合条件的患者为先前未经治疗、不可切除的晚期或转移性GC/GEJC/EAC。已知的HER2阳性患者被排除在外。患者随机接受NIVO（360 mg Q3W或240 mg Q2W） +化疗（XELOX Q3W或FOLFOX Q2W）、NIVO +伊匹木单抗（IPI），或者化疗。在PD-L1 CPS≥5例患者中，NIVO +化疗对比化疗的双重主要终点为OS和PFS。分级检验的次要终点是PD-L1 CPS≥1和所有随机患者的OS。

 

结果：在对随机入组的1581例患者最少12个月的随访中，与化疗组相比，NIVO +化疗组的OS获益有统计学意义（HR 0.80[99.3%CI：0.68~0.94；P=0.0002]）；PFS也有改善（HR 0.77[95%CI：0.68~0.87]）（图5）。在多个预先确定的亚组中观察到OS获益，且与主要人群一致。NIVO +化疗组59%和化疗组44%的患者报告了3~4级治疗相关不良事件（TRAEs）。具有潜在免疫病原学的TRAEs（选择的TRAEs；sTRAEs）见图6。与化疗组相比，NIVO +化疗组患者治疗后症状恶化的风险降低（HR 0.77 [95%CI：0.63-0.95；P=0.0129）。通过FACT-Ga GP5量表评估的耐受性在两治疗组中相似。

 

图5. 所有随机入组患者的OS和PFS

（图引自2021 ASCO年会）

 

图6. 安全性数据

（图引自2021 ASCO年会）

 

结论：在化疗中加入NIVO可改善所有随机患者的OS和PFS，并具有可接受的安全性，且耐受性和生活质量得以维持，研究结果进一步支持NIVO +化疗作为晚期GC/GEJC/EAC的标准一线治疗。（临床试验信息：NCT02872116）

 

本次ASCO年会上公布了CheckMate 649研究中的安全性和部分疗效数据 。可以看到，纳武利尤单抗联合化疗相比单纯化疗，不管PFS还是OS都有特别明确的获益。安全性方面，将纳武利尤单抗加入到化疗中，治疗相关的不良事件有所增加，但是从量表上来看，症状恶化的风险还是降低了，也就是说患者的症状实际上会得到改善。对于晚期胃癌，与食管癌一样，我们的治疗目标是：第一，控制肿瘤，尽可能延长患者生存；第二，提高患者生活质量。实际上，控制肿瘤在很大程度上同时也能够提高生活质量。ASCO年会上公布的研究的具体数据将有望改变我们目前的临床实践。