CT188 - IMmotion151: updated overall survival (OS) and exploratory analysis of the association of gene expression and clinical outcomes with atezolizumab plus bevacizumab vs sunitinib in patients with locally advanced or metastatic renal cell carcinoma (mRCC)

IMmotion151：Atezo联合Beva对比Suni治疗局部进展或转移性肾癌患者的总生存率以及基因表达和临床结局相关性探索性分析的结果更新

研究背景：IMmotion151（NCT02420821）研究揭示了作为一线治疗药物的Atezo（anti-PD-L1）联合Beva（anti-VEGF）对比Suni能提高转移性肾癌患者的PFS（2019年Lancet）。肿瘤组织的基因表达分析表明7个转录组分类和ORR和PFS有关（2020年Cancer Cell）。最终OS、安全性和OS相关转录组在本次摘要进行展示。

研究方法：根据预后风险分层将先前未接受任何治疗的患者按照1:1随机分为接受Atezo 1200mg静滴联合Beva 15mg/kg静滴每三周或者接受Suni 50mg每日4/2方案治疗。主要研究终点：根据RECIST 1.1由研究者评价的免疫组化PD-L1+ (≥ 1%)的患者PFS和意向治疗人群的OS；次要研究终点：PD-L1+患者OS和安全性。探索性终点：生物标志物分析。

图1. 研究设计

研究结果：在最终分析（至少随访40个月）的55%（504/915）OS发生率中，Atezo联合Beva对比Suni治疗没有OS获益。在意向治疗人群中，治疗相关不良反应发生率在Atezo联合Beva组中达92%（415/451），在Suni组中达96%（430/446）；3-4级不良反应在Atezo联合Beva组中达46%（205/451），在Suni组中达56%（250/446）。在探索性生物标志物分析中，Suni在血管生成转录组中有更好的OS趋势，而Atezo联合Beva在T细胞效应/增殖组、增殖组或小核仁RNA转录组中具有更好的OS趋势。将后3组联合，Atezo联合Beva比Suni有更好的OS（HR 0.70，95% CI：0.50~0.98）。

图2. ITT人群和PD-L1阳性人群的最终OS分析

图3. 转录组的OS探索性分析

图4. 转录组的OS HR森林图

研究结论：在这个最终分析中，Atezo联合Beva对比Suni没有OS获益。Atezo联合Beva的安全性与已知的各成分的安全性一致。生物标志物分析的获益患者更加倾向于anti-PD-L1联合anti-VEGF治疗。

肾透明细胞癌是一种富血管性，高免疫细胞浸润性和PD-L1表达的实体瘤，免疫联合靶向治疗进展性或转移性肾癌患者已经获得了良好的临床结果，几项著名的临床研究报道mPFS达到11-16个月，ORR达到50%以上（Checkmate 214，Keynote 426，JAVELIN Renal 101，IMmotion151，Checkmate 9ER，CLEAR），尤其是今年公布的CLEAR研究，Lenv联合Pembo达到了23.9个月的mPFS以及71%的ORR，给晚期肾癌患者带来了极大的福音。但我们也应该理性的看到，仍有一些问题需要引起我们的重视和思考：

1、在OS方面，只有Checkmate 214、Keynote 426、Checkmate 9ER、CLEAR获得了阳性结果。在中高危的晚期肾癌患者中，免疫联合靶向治疗比Suni单药更能延长患者总体生存。在本项IMmotion151研究认为Atezo联合Beva相对于Suni单药不能让患者有OS获益，尽管之前Lancet 2019公布的数据有mPFS获益。JAVELIN Renal 101的最终OS结果尚未公布，我们拭目以待。

2、在药物安全性方面，尽管CLEAR研究展示的数据是所有目前所公布的临床研究中最好的一个（23.9个月的mPFS和71%的ORR），但我们要看到CLEAR研究纳入的低中危患者比例达到90%，尤其是低危占比接近30%，同时Lenv联合Pembo治疗组中3-4级AE达到82.4%，有99.7%的患者均有不同程度的AE。从某种意义上看，靶免联合的良好效果是建立在更高的AE基础上获得的。在本项IMmotion151研究中，联合治疗组也引起了92%的治疗相关AE和46%的3-4级AE产生。如何在保证疗效的基础上，降低药物不良反应，提高安全性，我们仍然在路上。

3、在患者选择性方面，什么类型患者适合免疫治疗，什么类型患者适合靶向治疗，一直存在争议。从开始简单的认为PD-L1阳性表达会有免疫治疗获益，随后发现PD-L1阴性表达也会有免疫治疗的获益，再到最近的肾癌分子分型出现，富血管型患者适合靶向治疗而免疫浸润型患者更加适合免疫治疗。Motzer等将IMmotion151研究中的823名晚期肾癌患者在转录组层面分成7个亚型，在血管生成转录组中Suni更能让患者OS延长，而在T细胞效应/增殖组、增殖组或小核仁RNA转录组中Atezo联合Beva更能让患者OS获益。通过基因检测获得精准的分子分型，可能是未来晚期肾癌个体化治疗的一条出路。