卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，根据我国2015年恶性肿瘤流行情况分析，卵巢癌发病率为7.60/10万，死亡率为3.61/10万。卵巢恶性肿瘤中上皮性癌最为常见，但因起病隐匿，约70%的患者临床确诊时已是晚期。对于晚期卵巢癌患者首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。即使经过手术联合化疗的初始治疗，但仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率不足50%。

 

根据末次化疗至复发的时间间隔，将复发患者分为两类：铂敏感复发和铂耐药复发。铂耐药卵巢癌预后较差，其中以初治含铂治疗过程中进展的受试者预后最差(铂难治)，寻找可以有效改善铂耐药卵巢癌患者预后的治疗方法成为亟待解决的问题。抑制血管生成可明显遏制肿瘤细胞的生成、扩散和转移，近年来有研究证明抗血管生成药物联合化疗可提高铂耐药卵巢癌(OC)患者的生存获益。

 

APPROVE是由中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授牵头的一项多中心、随机对照、开放的临床研究，旨在评估阿帕替尼(一种选择性抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制剂)联合聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)治疗铂耐药或铂难治复发性卵巢癌的疗效和安全性。本研究以Oral的形式在2021年SGO大会上进行报告，研究结果提示阿帕替尼联合PLD可为铂耐药或铂难治复发性卵巢癌患者带来生存获益。为此，我们特邀吴令英教授进行专访。

 

 

研究方法：

 

纳入组织学确诊为上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者，既往含铂治疗结束后6个月内或含铂治疗期间疾病进展。基线时，患者至少有一处可评估病灶(可测量或不可测量)。受试者1:1随机接受PLD单药(PLD组， 40mg/m2 IV ，每4周一个疗程，共6个疗程)或联合阿帕替尼250mg 口服每天一次 (A+PLD组)，直至疾病出现进展、不可耐受的毒性或知情同意撤销。受试者依据既往是否铂敏感复发(是 vs. 否)和无铂间期(最近一次含铂治疗至后续疾病进展时间≤3个月或3-6个月)进行分层。主要终点是意向治疗人群集(ITT)的无进展生存期(PFS)，RECIST 1.1标准。次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。

 

研究结果：

 

2018.3.22-2020.11.16期间，共纳入152例患者，随机接受A+PLD (n=78)或PLD单药 (n=74)。中位随访8.5个月(IQR 4.58-14.12)，A+PLD组和PLD单药组的中位PFS分别为5.80个月和3.31个月(Adjusted HR 0.44， 95%CI， 0.28-0.71， p=0.0005)。在至少接受一次疗效评估的受试者中(A+PLD组， n=65; PLD组， n=64)，A+PLD组和PLD单药组的ORR分别为43.1%(28/65) 和10.9%(7/64)(p<0.0001)，DCR分别为84.6%(55/65)和57.8%(37/64)(p=0.0007)。OS数据尚需继续随访(52/152)。

 

阿帕替尼最常见的AEs为高血压和手足综合征，AEs与阿帕替尼和PLD单药既往报道的安全性信息一致。

 

研究结论：

 

阿帕替尼联合PLD可显著延长铂耐药或难治复发性卵巢癌患者的PFS，以及显著改善ORR和DCR，OS数据尚需继续随访，毒性可耐受并可控。

 

专家简介

 

吴令英教授

主任医师、教授、博士生导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科

科主任、大外科副主任

北京协和医学院妇产科学系副主任

2019届国之名医获得者

中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事

中国临床肿瘤学会(CSCO)妇科肿瘤专家委员会主任委员

中国妇幼保健协会妇幼微创专业主任委员

中国抗癌协会妇科肿瘤专业常委

中华医学会妇科肿瘤专业委员会常委

北京医学会妇科肿瘤专业会副主任委员

中国老年学及老年医学学会妇科分会副会长 等

《中华妇产科杂志》、《中华放射肿瘤学杂志》、《 Oncology and Translational Medicine 》等杂志编委

 

吴令英教授：APPROVE研究设计起步于2016年，铂耐药卵巢癌尤其是难治性卵巢癌的总治疗效果有限，化疗中位PFS仅几个月，中位OS一年左右，所以难治性卵巢癌一直是妇科肿瘤治疗的棘手问题。同时，考虑到阿帕替尼(一种VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂)治疗其他肿瘤的研究显示其和化疗具有协同作用。另外卵巢癌国际研究也显示，化疗联合抗血管生成药物较单纯化疗提高了疗效。所以当时针对国内铂耐药或难治性卵巢癌患者总有效药物比较少的情况，我们设计了一项随机对照、多中心、前瞻性研究，评估阿帕替尼联合化疗药物脂质体阿霉素治疗铂耐药或难治复发性卵巢癌的疗效和安全性。

 

这项研究作为我们重大慢病研究专项的一部分，也得到科技部的支持，在全国多家中心的共同努力下完成。这项研究结果显示，脂质体阿霉素联合阿帕替尼较单药脂质体阿霉素明显改善患者的PFS，联合治疗组中位的PFS是5.8个月，而单药化疗组的是3.31个月，HR是0.44。客观缓解率(ORR)是43.1%  vs.  10.9%，疾病控制率(DCR)为84.6% vs. 57.8%。

 

从研究结果可以看出，化疗联合阿帕替尼较单药化疗明显改善铂耐药或难治复发性卵巢癌患者的治疗疗效，研究结果和国际上相关类似研究结果比较一致。并且本项研究入组患者不仅包括第一次耐药复发，还包括部分难治、甚至是多次耐药复发，以及腹水患者。这些患者可获得这么好的疗效，非常令人满意。

 

毒副作用方面，阿帕替尼联合脂质体阿霉素较既往单药应用的副作用是一致的，无新的不良事件发生。副作用高血压及手足综合症都可控，总3级相关不良事件发生率均低于10%。

 

吴令英教授：卵巢癌很难早期发现，70%以上诊断时已经III-IV期，且经过一线化疗和手术后70%以上都会复发。对于这些复发患者，首先需区分是铂敏感复发还是铂耐药复发。末次化疗之后6个月以上复发，再次以铂类为主联合化疗的有效率比较高，称之为铂敏感复发。6个月以内复发，再次以铂为主化疗的有效率会比较低，为铂耐药复发。

 

对于铂敏感复发性卵巢癌，首先评估是否可手术，如果可把复发肿瘤彻底切除干净达到理想减瘤术，可首选手术治疗，手术之后再采取以铂为主的联合化疗。如果不能达到理想减瘤术，即再次手术仍残存肿瘤则可以直接化疗，化疗后应用PARP抑制剂维持治疗。大型III期临床研究数据显示，对于铂敏感复发性卵巢癌，手术化疗达CR/PR后，PARP抑制剂维持治疗具有较好效果。

 

对于铂耐药卵巢癌患者，治疗相对困难，一般而言手术很难达到彻底切除，甚至可能导致一些并发症。除非是孤立性肿瘤，或者手术可缓解症状，一般而言不选择手术。可以选择非铂化疗药物，如本次SGO大会上报道的数据显示脂质体阿霉素联合阿帕替尼治疗铂耐药复发卵巢癌较单药化疗更有效。

 

对于BRCA突变患者，也可以尝试PARP抑制剂。另外基于既往临床研究和经验，奈达铂联合白蛋白紫杉醇、PD-1联合PARP抑制剂或者抗血管生成药物都取得一定疗效。

 

总体而言，建议大家选择治疗方案时遵循国际国内指南，然后结合我们国家或者地区法律法规，另外需和患者及家属交代治疗方案的疗效以及副作用，并考虑经济费用。

 

吴令英教授：对于妇科肿瘤，既往可选择的治疗药物大部分为国外研发，中国主要以仿制药为主。随着中国医药事业的发展，近些年可以欣喜地看到国产原研药物越来越多，并且我们通过大型临床研究，也证实了这些药物的疗效以及安全性。从而给到临床医生更多治疗选择，为患者带来真正的获益，更利于我们服务于患者，帮助患者战胜疾病。

 

对于卵巢癌的治疗，这几年最突出的是PARP抑制剂的研发，可以说改变了卵巢癌的治疗模式，不仅延长卵巢癌的复发的时间，也改善了生存期。另外，对于BRCA突变、HRD阳性、HRD阴性的患者，绝大部分都可以从治疗中受益。恒瑞公司研发的PARP抑制剂--氟唑帕利，前期研究可以看出疗效和毒副作用都令人满意。

 

中国针对卵巢癌的创新药物，目前来说除了PARP抑制剂，还有抗血管生成药物、免疫抑制剂等。抗血管生成药物阿帕替尼是一种VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，研究也已显示阿帕替尼联合脂质体阿霉素较单药脂质体阿霉素明显改善PFS、ORR和DCR。

 

总之，随着越来越多中国原研药物的研发成功，以及临床研究结果的证实，相信会有更多患者从中获益。

 

吴令英教授：对于复发性卵巢癌，除外传统的化疗药物，新的靶向药物、抗血管生成药物、免疫治疗等都可能在复发性卵巢癌的治疗中扮演越来越重要的角色。

 

目前而言，虽然单药PD-1治疗的有效率并不是很高，但有研究显示其联合抗血管生成可明显提高疗效。另外三药联合， PAPR抑制剂联合抗血管和PD-1，较两药的联合也可改善疗效。

 

因此，将来除了我们传统的治疗之外，随着分子生物研究的发展，会研发出更多新药，比如偶联、双抗等药物，带给卵巢患者更多生存获益。