江倩  北京大学人民医院

　　一线治疗：一代TKI vs. 二代TKI？

　　伊马替尼作为一代TKI，长期的临床实践已经证明其在CML治疗中的优越表现。国外进行了一项针对伊马替尼用药有效性与安全性的随机试验，其最长观察时间为11.5年，中位观察时间为6.5年。研究纳入1501例服用伊马替尼的患者，诊断时中位年龄为53岁，88%的患者EUTOS评分为低危。10年无进展生存时间（PFS）和总生存期（OS）分别为81%和84%，10年取得MMR、MR4、MR4.5和MR5的累积反应率分别为89%、81%、74%和63%。截至最后评估点，仍有1003例患者维持伊马替尼治疗，164例患者死亡，275例更换为二代TKI治疗，106例患者接受了移植治疗。北京大学人民医院的一项数据也同样证实，服用伊马替尼作为新诊断CML慢性期一线治疗的年轻患者，其10年无事件生存（EFS）和PFS分别为91%和96%，10年OS达99%。其结果优于行HLA相合同胞供者移植的远期预后。

　　随着二代TKI，达沙替尼与尼洛替尼在临床中越来越广泛的应用，其更强的BCR-ABL抑制能力也越来越被广为认可。但面对CML初发患者，是否药物越强效患者越能从中获益仍值得商榷。真正的获益应该是结合患者的个体情况，分析其疾病风险，关注其治疗目标，同时结合患者的临床并发症等因素，制定个体化的治疗方案。二代TKI作为CML治疗一线选择目前更适合于那些高危、合并症少且有强烈停药需求的年轻患者。

　　早期转换

　　早期转换一直是CML治疗领域大家讨论的热点问题之一。何时转换、以何种标准转换目前仍无共识。2013欧洲白血病网推荐在3个月和6个月时，分别以BCR-ABL1≤10%和≤1%作为TKI一线治疗疗效理想分子学反应标准。3个月BCR-ABL1>10%评为警告，可暂不予换药，但应密切监测、观察。6个月BCR-ABL1仍>10%评为治疗失败，应予以转换药物。而NCCN指南则更为严格地推荐在3个月和6个月转换治疗的分子学反应标准均为BCR-ABL1>10%。

　　一项关注于继发性耐药患者换药时机与获益情况的回顾性分析，比较了伊马替尼治疗后丧失MCyR与丧失MCyR和CHR患者，接受达沙替尼治疗后的疗效改善情况。结果提示MCyR丧失后即转为达沙替尼治疗的患者重获CCyR的可能性为72%，2年EFS为89%；而MCyR、CHR均失去后才转换的患者仅为42%，2年EFS为29%。另一项旨在了解早期分子学反应对远期预后影响的研究数据显示，3个月及6个月均BCR-ABL1>10%的患者，其4年OS、PFS、FFS及MMR最低。而值得注意的是，在6个月BCR-ABL1>10%的患者中，3个月≤10%的这组患者其4年OS、PFS、FFS及MMR均优于3个月BCR-ABL1>10%的患者（89% vs. 74%; 90% vs. 69%; 51% vs. 11%; 56 vs. 3.3%）。这是否提示3个月比6个月BCR-ABL1转录本水平更能预示患者远期生存，还有待更多的证据支持。就目前研究现状，3个月、6个月根据分子学反应进行转换能为患者带来的益处还需要高水平的随机对照试验验证。

　　12个月的细胞遗传学反应（CCyR）对于远期生存的预示作用已被广为接受。MDACC一项试验观察到，无论患者采用何种一线治疗方式获得12个月CCyR，其远期OS和无转化生存率相似。提示对于初发患者，使用二代TKI可以通过提高CCyR率来改善患者生存情况8。那么对于伊马替尼初治患者，12个月未达CCyR，更换治疗是否同样能改善患者生存预后呢？一项病例回顾研究认为，12个月未获得CCyR患者，及时转换为二代TKI 相较于延迟转换或不转换患者，获得CCyR的可能性更大。12个月未获CCyR是目前普遍认同的早期转换时机。

　　TKI不良反应与患者生活质量

　　无论是一代还是二代TKI，均存在不同程度不良反应。这主要是由TKI多通路靶点的脱靶作用导致的。而随着患者要求的提高，药物对生活质量带来的影响被越来越多地被关注。对于仅要求正常寿命的患者而言，治疗的要求是避免疾病进展，二代TKI在这方面较伊马替尼有优势；另一要求是避免脏器受损，长期的数据证明一代TKI更为安全。尼洛替尼有发生心血管事件倾向，达沙替尼有发生肺动脉高压的报道。而对于有进一步要求，希望维持正常生活质量的患者，减少药物毒性同样重要。伊马替尼常引起胃肠道反应，肌痛；尼洛替尼引起皮疹，瘙痒；达沙替尼相关胸腔积液会对患者生活质量产生影响。随着CML被认为是一种“可治愈”疾病，无需治疗缓解是患者的最高要求。这一目标的前提条件是获得持续深度分子学反应。二代TKI在这方面相较于伊马替尼有更大的优势。良好的药物耐受性，生活质量的维持能让患者提高服药依从性从而更好地获益于药物。一项研究指出，与正常人群相比，18~59岁CML患者，体能健康状态显著减低；18~39岁患者精神健康状态显著减低；女性患者相对正常人群，体能、精神健康状态显著减低11。另一项研究指出，在使用伊马替尼治疗的CML患者中，乏力与骨骼肌肉疼痛和肌肉痉挛高度相关。慢性疲劳是影响服用伊马替尼CML患者生活质量的主要原因。北京大学人民医院进行了一项比较接受移植与长期服用伊马替尼治疗的患者生活质量的调查。至少维持着CCyR的患者可以接受此项健康相关生活质量（health-related quality of life， HRQOL）的调查。结果分析显示，接受移植的长期生存的患者其生活质量相当于，或优于接受伊马替尼治疗的患者；接受伊马替尼治疗是影响患者精神状态的不利因素，而对女性的影响更为突出。

　　因此在临床实践中，选择TKI时，权衡不同药物的不良反应及患者共患疾病是十分重要的。积极控制合并症，减少不必要的用药，对于使用二代TKI的患者，还应加强对少见但严重的不良反应的密切监测。开展有关剂量优化试验对于制定针对不同人群的最适剂量对于降低药物毒性作用也是有益的。

　　仿制药 vs. 原研药

　　疾病负担是上至政府部门下至患者家庭共同面临的一项难题。一项对1541例使用伊马替尼治疗的CML患者关于疾病经济负担的研究指出，高支出的患者更倾向于停药，对于TKI的依从性更差。 一项有中国参与的汇集全球CML专家进行的CML药价调查研究 ，呼吁急需对于TKI药物在合理范围内进行降价，以令更多患者受益于医药研究的硕果。相对低价的仿制药似乎能在一定程度上解决这一窘境。仿制药让更多患者能够负担治疗，提高了依从性，最终增加了长期用药患者的人数。但其不充分的临床数据仍让医生、患者在其有效性、安全性及药品质量上心存质疑。上市时的准入条件“生物等效性”是否等同于临床等效性，仍需大规模上市后临床试验加以证实。

　　国外目前关于仿制品发表的文章对于有效性和安全性的结论并不一致。其反映出缺乏高质量的试验与原研药进行比较，且不同产地、厂家的仿制品也存在较大差异。国内近期进行得小样本研究显示，有效性和安全性与原研药相似，但长期结果有待进一步随访观察。上市后设计高质量的观察性研究，从国家层面对仿制品进行有效监管，是CML患者在真实世界中通过可负担的药物获得安全、有效治疗的保障。

　　停药

　　CML停止治疗后维持持续的、不致疾病复发的分子学反应即为“无需治疗缓解”。停药试验的意义之一在于减轻医药负担 。仅针对伊马替尼的两项平均随访42和55个月的停药研究STIM1和STIM2，就为欧洲总共节约了近九百万欧元。STIM试验中停药后5年的无需治疗生存率为40%。另一项澳大利亚的停药研究中位随访42个月，维持稳定完全分子学缓解（CMR）的患者占42.7%16。面对这样的高复发率，停药后监测尤为重要。停药试验中的监测需要有精确度高、敏感度高的国际标准化的Q-PCR，至少能够量化到MR4.5的分子学反应深度；另外需要设置高检测频：停药后第一年应每月检测，第二年可以每两月检测，第三年及以后允许每三月进行一次检测。停药后复发标准目前尚未达成共识。A-STIM试验中，以MMR丢失作为复发标准重新接受TKI治疗，84%的患者在2年内重新获得深度分子学反应，中位时间获得时间为7.3个月。因此，即使高复发率，但再治疗后绝大部分患者仍旧敏感于先前治疗，这使停药研究还将继续被关注。

　　疗效监测

　　CML目前的治疗现状，得益于药物的疗效，更离不开规范化诊疗过程。随着诊疗水平的提高，用药经验的丰富，今后会有更多的患者选择到相对基层的医疗机构诊治、随访。因此，进一步推广规范化细胞遗传学和分子学监测，根据循证医学证据规范诊治还将作为CML领域的关键问题得到持续关注。

　　移植的地位

　　随着TKI的长期疗效与安全性被越来越多的临床试验所证实，移植在CML治疗中的地位已经不争地处于非一线地位。根据指南，只有处于疾病进展期和多种TKI耐药的患者，移植才会被作为挽救治疗的推荐。即便对于儿童CML慢性期患者，移植也只被推荐用于TKI药物未能获得最佳反应的患者。中国的特殊国情下，情况会略有不同。采取任何治疗方式都直接关乎医生的治疗观念与治疗习惯，与患者的经济负担、治疗目标也密切相关。作为医生，根据患者特点选择最适合的方案进行个体化治疗十分重要。

　　靶向白血病干细胞

　　尽管TKI改变了CML患者的疾病预后，但仍有许多临床问题是现阶段TKI难以克服的。TKI耐药的出现不仅致患者难以取得治疗反应，还会致白血病细胞残留遗留复发风险。即使有克服不同突变谱的二代、三代TKI可以应用于临床，但诸如复合突变的复杂情况，仅通过突变谱进行TKI选择治疗其疗效仍不确切。一项体外研究试验发现含T315I的复合突变CML细胞对各种TKI均耐药，甚至是普纳替尼。除了耐药问题，停药后复发也是TKI治疗CML目前的一个治疗瓶颈。这其中的一个重要原因是TKI能够有效靶向增殖中成熟细胞，但不能清除休眠白血病干细胞，这就是导致复发的隐匿病灶。改变这些治疗面临的窘境，需要调整对于CML治疗的策略。清除CML干细胞即是目前热点研究方向。研究发现许多信号通路均受BCR-ABL调控，包括PI3K/AKT/mTOR，JAK-STAT以及自噬通路等。单药或联合TKI靶向在这些通路的靶点上，可以作为消除白血病干细胞的潜在治疗方式。

　　综上所述，关于CML的研究热点将持续聚焦于如何让更多的患者获得持续稳定的深度分子学反应的问题上。我们可以通过优化强效TKI治疗方案、联合既往药物（如IFN-α或高三尖山酯碱等）或新药（JAK2抑制剂、Hedgehog抑制剂和免疫肿瘤药物等）的治疗策略来进一步消除白血病残留病灶，最终让更多的患者长期受益。

　　（参考文献备索）