林奇综合症与多种癌症风险增加有关。CAPP2研究（ISRCTN59521990）中，患者随机分配每天服用阿司匹林或安慰剂，为期2年。长期随访发现，服用阿司匹林的患者与服用安慰剂的患者相比，结直肠癌的发病率显著降低了44%。

 

HER2CLIMB研究（NCT03975647）的结果表明，在标准曲妥珠单抗和卡培他滨的基础上增加一种新的HER2靶向疗法“图卡替尼”，显著降低了脑转移进展或死亡的风险。在整个研究过程中，与曲妥珠单抗/卡培他滨+安慰剂组的患者相比，研究组的风险下降了约三分之二（68%）。FDA已批准图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用于治疗局部晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，包括脑转移患者。

 

KEYNOTE 522试验（NCT03036488）评估了帕博利珠单抗联合化疗序贯帕博利珠单抗辅助治疗方案对早期三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗疗效。对比化疗+安慰剂组，帕博利珠单抗+化疗组显现出了显著的pCR获益（64.8% vs. 51.2%），以及改善了无事件生存（EFS）和总生存（OS）。这项研究为TNBC这种难治疾病增加免疫疗法选择。

 

III期随机monarchE试验（NCT03155997）旨在评估CDK4/6抑制剂abemaciclib（阿贝西利）联合标准辅助内分泌治疗淋巴结阳性、高危复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者。研究达到了无浸润性疾病生存期（IDFS）主要终点，治疗2年后组间差异为3.5%（阿贝西利组为92.2%，单纯内分泌治疗组为88.7%）。在试验中，大多数患者至少经历了一次与治疗相关的不良反应（阿贝西利组97.9%，单纯内分泌治疗组86.1%）。阿贝西利组中最常见的不良反应是腹泻、中性粒细胞减少和疲劳，单纯内分泌治疗组为关节痛、潮热和疲劳。阿贝西利组的停药率为16.6%。

 

III期CheckMate 227（NCT02477826）发现，在新诊断、PD-L1≥1%晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，PD-1单抗纳武利尤单抗+CTLA-4抑制剂伊匹木单抗相比化疗显著提高中位OS（17.1 vs. 14.9个月）。对于PD-L1＜1%的患者，中位OS也得到了改善（17.2个月vs. 12.2个月）。任何级别的治疗相关严重不良事件（TRAE）在联合免疫联合组（24.5%）比单独化疗组（13.9%）更常见，导致停药的TRAE（18.1%）也多于化疗（9.1%）。2020年5月，FDA批准纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于一线治疗PD-L1表达≥1%、EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者。

 

一项开放标签、随机的III期研究（NCT01516580）发现，在标准化疗中加入利妥昔单抗可显著延长高级别、高风险成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤的儿童和青少年患者的EFS和OS。利妥昔单抗+化疗组的3年EFS率为93.9％，单纯化疗组为82.3％；3年OS分别为95.1%和87.3%。然而，接受利妥昔单抗的患者出现了更多不良反应，提示可能需要长期监测，特别是对感染性并发症的监测。

 

大型随机III期IMbrave150试验（NCT03434379）显示，作为一线用药，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在中位OS和无进展生存（PFS）方面优于索拉非尼，但严重不良事件也更加常见。联合用药组的12个月OS率为67.2%，索拉非尼组为54.6%。该方案于2020年5月获FDA批准，用于既往未接受全身治疗的不可切除或转移性HCC患者的治疗。不可手术的肝细胞癌一直存在未被满足的临床需求，这项批准标志着首个免疫联合疗法被批准用于这种癌症。

 

III期VIALE-A试验（NCT02993523）比较了阿扎胞苷+venetoclax（维奈托克）和阿扎胞苷+安慰剂治疗≥75岁未接受过治疗且不能安全地接受强化标准治疗的急性髓系白血病（AML）患者，联合治疗组的OS（14.7个月）比阿扎胞苷+安慰剂组（9.6个月）更长。严重副作用在两组中都很常见，联合治疗组83%，对照组73%。≥3级血液学副作用包括血小板减少、中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少。基于这些结果，FDA于2020年10月批准venetoclax联合阿扎胞苷、或地西他滨或低剂量阿糖胞苷用于≥75岁或患有合并症而不能进行强化诱导化疗的新诊断AML。这一批准为老年AML患者提供了一个重要的新的有效治疗选择。

 

DESTINY-Lung01 II期临床试验（NCT03505710）的数据显示，61.9%经治晚期HER2阳性非小细胞肺癌患者接受曲妥珠单抗-deruxtecan（DS-8201）治疗确认缓解。超过半数（52.4%）的患者发生3级或以上的治疗相关不良事件，包括中性粒细胞计数减少和贫血。5例患者发生与药物相关的间质性肺病。尽管需要更长期的随访数据，曲妥珠单抗-deruxtecan是迄今为止对这类肺癌患者最有希望的治疗方法。

 

ADAURA III期临床试验（NCT02511106）评估了肿瘤完全切除±铂类化疗后给予奥希替尼辅助治疗。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组2年无病生存（DFS）率分别为90%和44%。II-IIIA期NSCLC患者术后接受奥希替尼治疗，疾病复发或死亡的风险降低了83%。本研究证实的DFS改善强烈支持在早期NSCLC中使用这种靶向治疗，并且正在改变肿瘤完全切除、早期、EGFR突变阳性NSCLC治疗的临床实践。

 

在I-II期LIBRETTO-001试验（NCT03157128）中，研究人员评估了selpercatinib对RET融合阳性NSCLC患者的疗效和安全性。在接受过铂类为基础化疗（49例）和未接受治疗（39例）的两组患者中，都观察到较高而持久的治疗反应：ORR分别为64%和85%。在6个月的随访中，90%的患者持续有应答。3级或4级高血压是最常见的不良事件。观察到6个5级不良事件，还不确定是否与selpercatinib有关，总体来说不需要中断或修改剂量。这些研究发现需要在更大规模的试验中证实。FDA于2020年5月批准selpercatinib用于转移性RET融合阳性NSCLC成人患者的治疗。

 

III期PROfound试验（NCT02987543）旨在评估奥拉帕利对比新型内分泌治疗药物（阿比特龙/恩杂鲁胺）对于携带同源重组修复（HRR）基因突变去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的疗效和安全性。至少有一个BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者中，奥拉帕尼组的PFS是对照组的两倍（7.4个月vs. 3.6个月），中位OS也明显更长（19.1个月vs.14.7个月）。奥拉帕利组有更多的3级和4级事件，最常见的毒性是贫血、恶心、疲劳和无力。基于PROfound试验的数据，FDA于2020年5月批准奥拉帕利用于经恩杂鲁胺或阿比特龙治疗进展后的有害或疑似有害胚系或体细胞HRR基因突变的mCRPC。

 

BLOOM研究（NCT02228369）I期试验显示，第三代 EGFR-TKI 奥希替尼治疗既往 EGFR-TKI治疗失败且合并软脑膜转移的晚期NSCLC患者，显著改善软脑膜转移和相关症状。41例患者的中位OS为11个月。中位PFS为8.6个月。此外，超过半数基线时有神经症状的患者（57%）在治疗后得到改善。最常见的任何级别不良事件是皮疹或痤疮、腹泻和恶心。

 

 

JAVELIN Bladder 100试验（NCT02603432）在一线铂类化疗后疾病稳定或有缓解的转移性尿路上皮癌患者中，评估维持性PD-L1抗体avelumab联合最佳支持治疗（BSC）或单独行BSC。研究人员发现，与最佳支持治疗（14.3个月）相比，avelumab维持治疗延长了OS（21.4个月），≥3级不良事件在avelumab组发生率更高（47.4% vs. 25.2%）。研究结果表明，晚期尿路上皮癌化疗后，维持免疫治疗可获得最大的生存获益。

 

III期临床试验的初步证据表明，三种新型雄激素受体抑制剂-恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺可以提高携带去势抵抗性前列腺癌和特定生物标志物患者的无转移生存期（MFS）。III期PROSPER临床试验（NCT02003924）显示，恩杂鲁胺+ADT治疗组的MFS相比安慰剂+ADT组延长一倍多（36.6个月vs.14.7个月）。长期数据显示，恩扎鲁胺组的OS也有改善（67个月 vs. 56.3个月）。另外两项使用阿帕鲁胺、达洛鲁胺对比单用激素治疗的大型III期研究SPARTAN、ARAMIS与PROSPER结果相似。

 

 

一项研究（NCT02111460）对新诊断的转移性鼻咽癌患者实施局部放射治疗，以确定是否可以提高生存期。63名患者在接受顺铂和氟尿嘧啶化疗外，进行局部放疗，而63名患者接受单纯化疗。局部放疗组的24个月的OS率（76.4%）明显优于单纯化疗组（54.5%），放疗与≥3级皮炎、粘膜炎和口干症相关。两组患者的血液、肝脏、肾脏和胃肠道的不良反应是相似的。

 

III期试验MEDALIST（NCT02631070）中，“First-in-class”药物luspatercept降低了低危骨髓增生异常综合征（MDS）患者的输血依赖性。基于该试验结果，FDA批准了luspatercept用于低危骨髓增生异常综合症成人患者。

 

CAR-T细胞治疗改善了大多数R/R MCL患者的生存，成为一种新的治疗选择

 

KTE-X19是一种嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。在II期ZUMA-2临床试验（NCT02601313）中，针对60例接受KTE-X19治疗的复发和/或难治性套细胞淋巴瘤患者的分析显示，85%的患者观察到缓解，59%的患者获得完全缓解。12个月时，无进展生存率为61%，总生存率为83%。毒性特征与其他CAR-T疗法相似。基于这些结果，FDA加速批准了KTE-X19 用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤的成人患者。这是FDA批准的第三种CAR - T疗法，也是首个用于晚期套细胞淋巴瘤的疗法。

 

参考文献：

Smith， Sonali M et al. “Clinical Cancer Advances 2021: ASCO’s Report on Progress Against Cancer.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology， JCO2003420. 2 Feb. 2021， doi:10.1200/JCO.20.03420