编者按：肿瘤类器官是肿瘤组织在体外经过3D培养获得的立体样细胞团。患者来源的肿瘤类器官拓展了现有生物标志物方法，并可能打破细胞系和异种移植模型的局限性。在直肠癌领域，患者来源的类器官具有哪些意义？杜克大学医学院放疗科医生Jessica Lee等通过回顾直肠癌领域患者来源的类器官的研究进展，介绍了相关内容。

 

新辅助放疗和化疗、全直肠系膜切除（TME）和辅助化疗是局部晚期直肠癌患者的标准疗法之一。不同患者对新辅助治疗的反应具有异质性，部分患者反应轻微，10%~35%的患者可表现出病理性完全缓解，这些患者在切除率、括约肌保留、局部控制和总生存率(OS)方面均有改善[1-3]。广泛的生物标志物有助于优化新辅助化疗和放疗策略。鉴于预测型生物标志物（如基因表达谱和放射学特征）成本和通用性原因，其尚未实现临床转化[4-6]。

 

其他生物标志物包括患者来源的肿瘤细胞系和异种移植[7-8]。由于没有足够的传代数和自然选择压力，导致遗传异质性丧失，且二维培养条件下肿瘤形态遭到破坏，限制了患者来源细胞系的使用。患者来源的异种移植体虽保留了遗传和表型特征，但较高的资源消耗和建立异种移植耗时长，限制了其作为实时临床预测工具的使用。

 

三维（3D）培养条件下的患者来源的肿瘤类器官，拓展了现有生物标志物方法，并可能打破细胞系和异种移植模型的局限性[9-10]。有研究已证明类器官具备肿瘤的遗传和形态特征，并在患者组织中显示出有效的繁殖和扩增。一项研究从27例结直肠癌样本中获取22例患者来源的类器官，经组织学分析和全外显子组测序显示，类器官培养体和原发肿瘤活检组织之间存在相似的形态和体细胞突变[11]。其中，19个类器官被长期扩增用于高通量药物筛选的理论依据。类器官证实了耐药性和遗传突变之间的已知联系。此项研究首次证明了类器官可从绝大多数结直肠癌患者中获取并检测的能力。但直肠癌患者并未纳入分析。

 

过去一年中，随着几项患者来源的直肠癌类器官研究不断推进，研究人员不仅评估了类器官的化学敏感性和放射敏感性，而且将这些反应与患者预后联系起来。一项研究中，Pasch等从1例前期接受过FOLFOX以及近期FOLFIRI和帕尼单抗（panitumumab）治疗后疾病进展的直肠癌患者的肝转移灶提取到类器官[12]，虽然类器官对5 -氟尿嘧啶(5-Fu)单药表现为耐药，但当5-Fu和奥沙利铂联用后，类器官生长减慢。当该患者重新使用FOLFOX治疗时，影像学显示肝脏转移灶减小。

 

有研究比较了个体化患者来源的类器官和112例新确诊直肠癌患者（患者来自一项评估包含伊立替康的新辅助放化疗方案疗效的Ⅲ期试验）的临床结果，表明[13]：原发肿瘤和类器官之间的组织病理学相似，通过对74例患者回归分析，将组织学反应与患者的临床反应比较; 在预测患者的临床反应中，6例患者影像学显示临床完全缓解，类器官表现出78%的敏感性和92%的特异性。然而，19例接受放化疗后有病理完全缓解或接近完全缓解(肿瘤消退评分为0~1)或临床完全缓解的患者中，相应的组织学反应显示对放化疗耐药，提示患者可从单药化疗中获益[13]。上述研究阐明了体外患者来源性类器官的放化疗敏感性与大样本队列研究中观察到的临床缓解之间具有较强相关性。

 

患者来源的结直肠癌类器官还可以以类似细胞系的方式移植到免疫缺陷小鼠体内。Roper等建立了互补原位大肠癌移植模型，采用结肠镜引导下注射或直肠灌注的方法将患者来源的类器官移植到免疫缺陷小鼠的结肠中[14-16]。Ganesh等将患者来源的直肠癌类器官移植到小鼠直肠中以此研究转移性直肠癌的生物学。从58例初治或先前治疗过的直肠癌患者处获取器官样体，成功率为77%。7例具有无进展生存数据的患者中，5-FU和FOLFOX剂量-反应曲线下的面积与无进展生存显著相关。6例在放疗前后立即行内镜检查的患者中，直肠癌类器官放射剂量-反应曲线下面积与临床内镜结果相关。将来自4例患者的类器官通过类器官碎片腔内灌注的形式移植到免疫缺陷小鼠的直肠[16]，结果在移植后22~30周发展为早期侵袭性腺癌，并出现与患者转移部位相对应的肿瘤转移。采用5-FU或FOLFOX的方法，在内镜下通过肿瘤的变化大小评估移植的异种肿瘤模型。总生存期1年的患者的异种移植物对上述药物均有耐药性，生存期＞3年的患者的异种移植物对上述药物均有效，化疗6周后可见肿瘤消退。虽然上述研究并未对放射治疗加以分析，但证明了通过患者来源的直肠器官异种移植模型进行化疗敏感性体内评估是可行的。

 

上述重要的研究表明，患者来源的类器官在直肠癌患者的治疗方面具有多方面指导意义。未来，从活检样本中获得类器官，通过体外或体内移植模型或许可以对新辅助化疗和放疗的敏感性进行评估。尽管在特定时限内完成上述评估仍然面临挑战。然而，数周的时限在临床上仍然可行。患者来源的类器官可用于体外高通量药物筛选，或移植到动物模型中来建模肿瘤转移和评估体内化疗和放疗反应。肿瘤类器官与免疫细胞、基质成纤维细胞共培养还可以重建肿瘤微环境[18]。

 

患者来源的类器官可通过多种途径整合，增强精准医疗领域的现有成果，为新辅助治疗反应的个体差异提供独到见解，并最终为局部晚期直肠癌的管理提供指导。增大样本量及匹配临床数据，探索在临床实践中不同辐射剂量分级时间表范围为后续主要研究方向。