研究背景：曲妥珠单抗联合化疗是目前HER2阳性晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的标准治疗。然而在胃癌中该靶点的治疗效果和乳腺癌相比要差很多，而PD-1抑制剂在HER2阳性晚期食管胃癌人群中疗效如何尚不清楚。既往研究证实，HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗耐药后联合PD-1抑制剂，仍有15%能达到PR，因此PD-1抑制剂和曲妥珠单抗可能具有协同作用。

研究方法：该研究纳入人群为HER2阳性、18周岁及以上食管胃癌、ECOG评分0-2分、有或没有测量病灶，既往没有接受过PD-1和PD-L1治疗。治疗方案：首次用药帕博利珠单抗200mg 和曲妥珠单抗8mg/kg，第2周期联合化疗。化疗方案包括：奥沙利铂130mg/m2（或顺铂80mg/m2），卡培他滨1850mg/m2 d1-14（或者5-Fu 800mg/m 2d1-5)。首要研究终点6个月PFS率，研究假设为：37例患者中26例患者PFS达到6个月就认为该研究有意义。

研究结果：在2016.11.11-2019.7.23研究期间，共入组37例（图1）；中位随访时间13.0月，86%为白人（图2）。首要研究终点6个月PFS为75%（95%CI：63～91%），mPFS 13.0个月；12个月OS为80%（95%CI：68～95%）， mOS 27.3个月。

图1

图2

在35例有靶病灶可评估疗效患者中，DCR为100%，ORR为91%（CR 17%+ PR 74%），所有肿瘤均缩小（-20%到-100%），中位起效时间2个月（图3）。其中25例患者第一周期单纯曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗治疗，在治疗3周后评估，2例达到PR，12例有不同程度肿瘤缩小；在联合化疗前后有配对的cfDNA患者中，81%（13/16）经过首轮曲妥珠联合帕博利珠单抗治疗后ctDNA含量下降，其中10例患者PFS均超过6个月，9例患者达到ctDNA清除。和12例首周期联合化疗患者相比，两组mPFS分别13个月和14.6个月，1年OS率分别为91%和75%，均无统计学差异。在不良反应方面，3度及以上发生率49%，SAE 5%，因AE导致治疗中断5%。在免疫相关不良反应方面，最常见的是淋巴细胞减少（24%），3度以上免疫相关性肾炎（5%）和转氨酶升高（3%）。

在生物标记物HER2方面，32例患者行MSK-IMPACT检测，31例行全外显子检测；NGS HER2扩增的20例患者全部为HER2过表达3+，12例NGS HER2没有扩增仅有6例为HER2过表达；这6例患者全部为肿瘤组织HER2（2+）、FISH（-）。组织和血液中HER2扩增的一致性为93%。（图5）

图3

图4

在该研究中，似乎ctDNA的扩增情况和疗效相关，RTK-RAS通路野生型患者PFS更长。（图5）

 

图5

2例因3度肾炎停止治疗，进展的22例患者中接受二线治疗18例，三线治疗9例。

1、这项研究真正开创了HER2阳性胃癌患者治疗的新思路。既往在乳腺癌HER2耐药患者观察到：用HER2治疗后PD-L1表达上调，同时免疫浸润相关基因表达增加；在实践中曲妥珠单抗联合免疫治疗获得15%PR，逆转曲妥珠单抗耐药。在胃癌中这项研究延续这个治疗思路，曲妥珠单抗精准靶向肿瘤细胞，通过ADCC效应诱导更多淋巴细胞对肿瘤浸润，进而再用PD-1抑制剂解除淋巴细胞和肿瘤细胞的结合，这种治疗模式使得肿瘤周围的淋巴细胞数量和质量上同时获得提升，因此在临床上获得惊人的效果；

2、该研究尝试了针对HER2阳性胃食管腺癌患者一线去化疗的可能性。其中25例患者第一周期仅用曲妥珠单抗和帕博利珠单抗，却在56%的患者中取得了肿瘤缩小，这一结果令我们非常惊喜。我们不禁推测是不是有可能随着治疗时间延长，ORR会进一步提高？这意味着将来在这类人群中，临床治疗一线去化疗并非天方夜谭。

3、对于ctDNA来评估HER2状态，这项研究也给了很好的启示。不仅血浆ctDNA能反映肿瘤组织HER2的状态一致性高达93%，更重要的是血浆ctDNA HER2高低和治疗后PFS相关，我们能通过血浆HER2是否清除，更好的预测疗效。

4、这种联合模式对于其他肿瘤免疫治疗更好应用也很有启示。比如曲妥珠单抗作用于HER2，在胃癌一线中联合帕博利珠单抗取得这么好的疗效，那么其他单抗呢？比如西妥昔单抗，能否在肠癌中应用这种治疗思路？我们是不是在肠癌未来一线治疗中，对于EGFR扩增的采用这种治疗模式？

5、HER2作为胃癌治疗中最成熟的靶点，从最初的ToGA研究，曲妥珠单抗联合化疗方案中位OS达到16个月，到中国的真实世界EVIDENCE研究，中位OS达到22.3个月，且联合XELOX方案中位OS长达34.6个月，到今年ASCO报道的双靶围手术期PETRARCA研究结果显示pCR率高达35%，到曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗和化疗ORR达到91%，以曲妥珠单抗为治疗基石的“H+”治疗方案一次又一次给临床带来了惊喜，同时“H+"治疗方案也改变了HER2阳性胃癌患者的治疗结局。

这项研究之后，在今年的ASCO上也报道了类似小样本研究，也取得了类似的治疗效果，提示我们这个方向是正确的。我们也非常期待KeyNote 811研究结果的公布，期待未来在HER2这个靶点上开展更多探索性研究。

专家简介

秦琼

医学博士、天津医科大学总医院肿瘤科

中国医促会消化道MDT专委会委员

中国抗癌协会天津胃癌专委会委员

北京癌症防治学会委员

北京防癌学会消化道精准专委会委员

欧洲肿瘤内科学会ESMO会员

发表论文10余篇，参与国际国内多项肿瘤新药Ⅰ-Ⅳ期研究