多个单药免疫治疗和免疫联合方案已经被批准用于多种转移性肿瘤。一般来说，联合方案的不良反应（AEs）发生率更高，因AEs停药的概率更高。在临床诊疗中，患者经常提出一个问题：使用联合治疗增加的疗效，与增加的毒性相比是否值得？在美国癌症研究协会（AACR）肿瘤免疫治疗虚拟会议上，纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心Michael Postow反思了目前评估免疫治疗联合获益和风险的方法。

 

Michael A. Postow， MD

 

癌症患者接受免疫治疗后，肿瘤缩小情况和生存获益往往并不一致，采用RECIST标准评估疗效并不够敏感，Sipuleucel-T就是一个典型的例子。在关键的III期试验中，341例接受Sipuleucel-T治疗的晚期前列腺癌患者中，只有1例达到了RECIST标准的部分反应，只有2.6%患者的前列腺特异性抗原水平降低了50%。尽管如此，中位总生存率还是提高了4.1个月。这些结果发表在《新英格兰医学杂志》。

 

准确评估免疫疗法的最终疗效，这将使患者和临床医生受益，因为免疫检查点抑制剂通常使用数年，经济花费昂贵，并且免疫治疗相关的AEs出现在何时不可预测。从许多方面来说，缩短无效的免疫治疗时间都是有价值的。

 

CheckMate 067研究中，晚期黑色素瘤患者接受nivolumab (nivo)联合ipi治疗，或单独使用nivo，与单独使用ipi相比，均有改善无进展生存(PFS)和总生存(OS)。该试验的初步结果发表在2017年《新英格兰医学杂志》上。在至少60个月的随访中，nivo/ipi方案的5年OS率为52%，nivo单药的5年OS率为44%，ipi单药的5年OS率为26%，结果发表在2019年的《新英格兰医学杂志》。CheckMate 067试验并不能从统计学上得出nivo/ipi联合用药是否优于单药nivo，但两种nivo方案(nivo/ipi和单药nivo)均优于单用ipi方案。

 

不幸的是，nivo/ipi组合的治疗相关AEs发生率也大幅提升——2019年nivo/ipi组为59%，nivo组为23%，ipi组为28%。在2017年的报告中，联合治疗组中过早停药的患者是另外两个单药组的两倍多。

 

那么，有没有更好的方法来量化风险-收益比，并方便向患者解释?

 

研究人员提出，无治疗生存(Treatment-Free Survival， TFS)是一种潜在的新指标，不仅可以用来评估抗肿瘤活性，还可以评估停止治疗后、再次开始全身治疗前或死亡前的毒性。

 

TFS定义为从免疫治疗停止到重新开始全身治疗或患者死亡的Kaplan-Meier曲线区域。TFS评估范围包括所有开始免疫治疗的患者，不仅是应答者或完成预定治疗周期的患者。KM曲线可以划分为有治疗毒性和无毒性的状态，以评估一个独特终点：免疫治疗和毒性的停止时间。

 

研究人员对1077名患者3年随访数据进行汇总分析，数据来自CheckMate 069（对比nivo/ipi和nivo单药）和CheckMate 067（比较nivo/ipi、nivo单药、ipi单药）。研究结果发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上，TFS且无≥3级AEs在nivo/ipi组占3年随访的28%，nivo单药组为11%，ipi单药组为23%。既无治疗，也无≥3级AEs的限制平均时间(Restricted mean time)分别为10.1个月、4.1个月和8.5个月。

 

免疫治疗时间短暂

 

免疫治疗方案可延长“至后续治疗或死亡”的时间

 

短暂疗程中AEs不严重

 

与细胞毒性化疗和分子靶向药物相比，免疫治疗和靶向治疗的获益在停药后可能持续。在晚期黑色素瘤中，研究人员观察到，在治疗诱导期，因AEs而停用nivo/ipi的患者与未停用nivo/ipi的患者相比，总生存率相似，结果发表在《临床肿瘤学杂志》。这项结果引出一种个体化、适应性的降阶梯免疫治疗的思路：“SMART”试验设计。

 

“SMART”试验中，每个阶段都对应着一个重要的治疗决策点。目标是确定哪些患者可以根据治疗反应而安全地停止治疗，而不是出现严重AEs后再停止治疗。

 

在Adapt-IT前瞻性研究中，60例晚期黑色素瘤患者接受两剂nivo/ipi联合治疗，并在第6周进行CT扫描，然后选择停用ipi后使用nivo单药维持治疗，或继续2周期联合治疗。该试验结果在ASCO 2020发表(摘要10003)。研究者发现68%患者在第6周没有肿瘤负荷增加，可以停用ipi，这些患者的应答率为57%，接近使用ipi整个疗程的预期结果。在22.3个月的中位随访中，缩短联合治疗疗程的应答者，其中位反应时间、PFS和OS均未达到。

 

前两个联合治疗周期除了产生毒性，还起到控制肿瘤的效果：

 

仅两个周期的3-4级毒性发生率较高(57%)

 

前两个周期nivo/ipi治疗后病情进展的19例患者(32%)，继续治疗无应答

 

Postow博士评论说，在Adapt-IT的相关研究中，在初始剂量nivo/ipi治疗后，cd8阳性T细胞的Ki-67增加。然而，随后的治疗周期中Ki-67没有继续上升；“免疫增强”也是发生在第一个周期，但在随后的nivo/ipi治疗周期中没有发生。

 

虽然目前尚未在临床试验中得到证实，但这些数据表明，权衡治疗获益和毒性之后，联合治疗超过一个周期似乎不值得。

 

Postow博士推测以下策略值得一试：患者接受一剂或两剂免疫单药治疗(PD-1或PD-L1抑制剂)，测量单药治疗前和治疗后的肿瘤生长情况，免疫联合治疗方案只用于肿瘤生长曲线没有被削弱的患者。

 

单药治疗后肿瘤生长动力学得到改善的患者，可以免于遭受第二种免疫治疗药物的额外毒性（而且能否增加获益并不确定）。

 

肿瘤学实践曾经历了一个“越多越好（more is better）”的漫长时代——血液肿瘤和实体肿瘤的治疗，转移性疾病和辅助治疗阶段使用密集的细胞毒化疗。最近，由于肿瘤分期和治疗技术的进步，患者的治疗结果改善，业内正在致力于降低治疗强度，使治疗更安全。然而，一旦确定了治疗方案和治疗时间，患者及其医生就不愿意降低治疗强度。

 

Dr. Postow的讲题表明，关于免疫治疗组合——就像在其他医疗领域一样——科学可以为个体患者的治疗优化指明道路。我们可以告诉患者，通过以下组合策略，通过降阶梯治疗（de-escalation）可以实现治疗优化:

 

确定新的研究终点来量化免疫治疗的获益和风险

 

SMART试验设计

 

采用创新方法，在治疗过程的每个阶段评估肿瘤反应

 

准确评估个体患者的免疫治疗效果是精准医疗的重要组成部分。

 

参考文献

1. Philip W. Kantoff， et al. Sipuleucel-T Immunotherapy for Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2010; 363:411-422.

2.Meredith M. Regan， et al. Treatment-Free Survival: A Novel Outcome Measure of the Effects of Immune Checkpoint Inhibition—A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma. Journal of Clinical Oncology 2019 37:35， 3350-3358

3. Dirk Schadendorf， ET al. Efficacy and Safety Outcomes in Patients With Advanced Melanoma Who Discontinued Treatment With Nivolumab and Ipilimumab Because of Adverse Events: A Pooled Analysis of Randomized Phase II and III Trials. Journal of Clinical Oncology 2017 35:34， 3807-3814