编者按：近年来，食管癌免疫治疗僵局渐破，从后线向二线、一线挺进，食管癌免疫治疗研究不断取得突破。这些进展如何影响食管癌药物治疗模式？未来的食管癌免疫治疗应继续向哪些方面探索？如何建设高效的肿瘤内科更好地服务于患者？中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授心有蓝图。

 

黄镜教授：中国医学科学院肿瘤医院一院两区：北京院区和深圳院区。深圳院区是与深圳市合作建立的医院，在医院各级领导大力支持下，深圳院区和肿瘤内科得到快速发展。在短短不到4年的时间内，深圳院区从零开始发展到现在开放床位接近1000张，床位日常使用量为900张左右，这是一个非常大的成绩。

 

两年前，我曾在深圳医院工作三个多月。此次是我第二次来到深圳院区工作，并作为中国医学科学院肿瘤医院深圳院区肿瘤内科主任在这里工作，我见证了并将继续见证深圳市肿瘤医院内科的飞速发展。肿瘤内科目前已经拥有4个病区，每个病区床位近50张。在这里我们新近开展了内科的日间化疗，近期临床研究病房（GCP）已经启用。我们深圳院区的GCP中心已在2019年年底得到国家相关部门审批，可以承接Ⅰ~Ⅳ期临床研究。目前新药的注册临床研究项目在我们的临床研究中心顺利开展，以我们牵头的全国多中心新药注册临床研究项目在不断增加。我希望我们的肿瘤内科为深圳市肿瘤医院的发展做出更多贡献，秉承医院领导的目标，以一院两区同样的品质，造福于深圳及周边乃至全国的肿瘤患者。

 

黄镜教授：在消化道肿瘤中，食管癌是消化道肿瘤中对免疫治疗获益人群相对更多的肿瘤。这可以找到基础研究的证据，既往发表在Nature的一项探讨各瘤种突变频率的研究发现，食管癌属于突变频率较高的肿瘤。这可能是食管癌相比于其他肿瘤在免疫治疗上受益的有效人群更多的一个原因，当然在不同肿瘤的不同期别上，可能有效的比例也会有所不同。

 

近两年来食管癌的药物治疗进展突飞猛进，特别是在免疫治疗方面获得了重大突破。2019年有三项大型Ⅲ期随机对照研究（卡瑞利珠单抗的ESCORT研究、帕博利珠单抗的KEYNOTE-181研究、纳武利尤单抗的ATTRACTION-3研究）在食管癌药物对比化疗的二线治疗中获得成功。今年又取得了新的重磅的突破性进展：（1）2020年ESMO上公布的Ⅲ期KEYNOTE-590研究显示，帕博利珠单抗联合化疗对比化疗在晚期食管癌一线治疗取得了优效性结果，双终点PFS和OS大获全胜。（2）全球性Ⅲ期、随机双盲、安慰剂对照的CheckMate 577研究是在局部晚期食管癌（腺癌、鳞癌和食管胃结合部腺癌）患者中，将同步放化疗+手术后有残留的患者分为两组：一组为纳武利尤单抗组，另一组为安慰剂组，该研究也取得了优于安慰剂的DFS的优效性研究结果。

 

从食管癌的后线至二线、再到一线治疗，从晚期患者至局部晚期患者，我们看到了同步放化疗+手术有残存的患者，免疫治疗相对于安慰剂的结果。这些数据极大地肯定了免疫治疗在食管癌治疗中的作用和地位，将对以后食管癌的治疗产生深远影响。未来，对于免疫治疗在新辅助治疗、辅助治疗中的作用都很值得进一步探索。

 

黄镜教授：基于目前的二线治疗的数据，PD-1单抗对比化疗在食管癌药物治疗中取得了优效性结果，例如，ESCORT研究中卡瑞利珠单抗在晚期食管鳞癌、KEYNOTE-181研究中帕博利珠单抗在PD-L1 CPS≥10的食管癌鳞癌人群均获得了优效性结果。鉴于这些数据，临床上是否就一定要用单药？实际上，临床实践中我们可能还会考虑选择免疫治疗与化疗的联合，但PD-1单抗与化疗的最佳组合，以及给药频率等精准治疗模式有待进一步研究。

 

基于一线治疗的数据，在食管癌患者一线治疗中，我们可能会考虑帕博利珠单抗联合化疗。但目前这些数据只是在学术会议中公布的结果，并没有得到美国FDA或中国NMPA的批准。在未获得正式批准临床应用之前，我们还是要按照常规的治疗去进行。尽管如此，基于我们取得的循证医学证据，以及随着相关药监部门对这些药物的上市申请的核查与批准，食管癌免疫药物治疗临床实践的改变指日可待。

 

黄镜教授：我们团队早在2015年就开始了免疫检查点抑制剂用于治疗晚期食管鳞癌患者的探索。通过一项前瞻性Ⅰ期临床研究，我们发现PD-1抗体SHR-1210（即卡瑞利珠单抗）在晚期食管鳞癌患者的后线治疗中展现出极具潜力的疗效，并对潜在的疗效预测指标进行了分析，获取了PD-1抗体用于中国晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性的第一手资料。2018年，我们在肿瘤学极具影响力的Clinical Cancer Research杂志上发表了上述研究的结果，成为国内首个报道PD-1抗体用于晚期食管鳞癌后线治疗疗效的团队。

 

基于上述Ⅰ期研究的结果，我们作为牵头中心之一，联合全国40多家中心，开展了卡瑞利珠单抗对比研究者选择的化疗用于晚期食管鳞癌二线治疗的随机Ⅲ期研究（ESCORT）。该研究最终达到了主要研究终点，其结果于今年5月在线发表于临床肿瘤学的顶级期刊Lancet Oncology上，将中国食管癌研究者的声音传递到了世界的舞台上，也改变了我国的临床实践。

 

我们团队在晚期食管鳞癌抗血管生成治疗方面也进行了探索：2019年，我们在美国临床肿瘤学会消化道肿瘤研讨会（2019 ASCO GI）上报道了由我们中心牵头，联合全国十余家中心共同开展的安罗替尼对比安慰剂用于晚期食管鳞癌二线治疗的Ⅱ期随机临床研究结果，该研究提示抗血管生成在晚期食管鳞癌治疗中具有一定的价值。根据我们在晚期食管鳞癌免疫治疗和抗血管生成治疗临床研究中所取得的成果，我们团队继而开展了一项Ⅱ期单臂临床研究，将这两种新的治疗手段加入到了晚期食管鳞癌的一线治疗。在2019年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，我们团队报道了这项前瞻性研究的初步结果，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗用于晚期食管鳞癌的一线治疗在30例入组患者中，获得了80%的客观缓解率，令人鼓舞。目前该研究的最终结果即将全文发表。

 

此外，在晚期食管鳞癌的内科治疗领域，我们团队还有许多正在进行的研究工作，将持续不断地为该领域提供新的证据。我们中心牵头开展的PD-1抗体联合化疗对比单纯化疗用于晚期食管鳞癌一线治疗的研究正在入组。值得一提的是，该研究筛选PD-L1表达阳性的患者参加，是首个在有选择的食管鳞癌患者人群中开展的免疫治疗联合化疗的临床研究。此外，我们团队也积极探索其他免疫治疗在食管鳞癌中的疗效。目前我们正在进行基于2型单纯疱疹病毒的溶瘤病毒用于晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，并已在晚期食管鳞癌患者中观察到了初步疗效；在今年的ASCO年会上，我们对研究结果进行了壁报展示，后续我们团队将在更大样本量的研究中验证该结果。回顾过去几年我们团队在晚期食管鳞癌内科治疗方面的努力，既有喜悦和骄傲，也不乏艰辛和汗水。我们的团队始终坚持初心，争取未来在这一领域取得更大的进步，造福更多的患者。

 

黄镜教授：2020年年初《CSCO食管癌诊疗指南》进行了更新，明确了免疫治疗在晚期食管癌二线的治疗地位。该指南更新的重要依据是免疫检查点抑制剂对比化疗在食管癌二线治疗中的三大临机对照研究的数据：全球多中心的KEYNOTE-181研究及延展研究、全国多中心ESCORT研究、亚洲区域多中心ATTRACTION-3研究。这是食管癌药物治疗史上3个PD-1单抗对比化疗在生存上分别取得统计学和临床意义上的优效性结果的研究，是非常重要的突破。这些数据标志着食管癌免疫治疗时代的到来，对食管癌药物治疗和未来的探索将产生深远影响。

 

此外，从上述研究的数据来看，似乎中国人群对免疫检查点抑制剂的效果比其他欧美人群更好。虽然仍无研究对不同人群进行比较，但免疫检查点抑制剂的疗效在种族之间可能存在差别，在食管癌免疫治疗上，除了PD-L1表达、MSI状态，还需要考虑其他一些免疫相关因子和因素。

 

专家简介

 

黄镜教授

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院内科主任

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院药物临床试验机构办公室主任

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科副主任

北京医师协会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员

中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员

中国临床肿瘤学协会(CSCO) 理事

CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长

中国抗癌协会食管癌专业委员会常委

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会常委

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗委员会副主任委员

海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会胃癌学组副组长

北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事

北京市朝阳区青联委员

《中华结直肠疾病电子杂志》、《癌症进展杂志》编委，《中国生化药物杂志》副主编

 

深圳市肿瘤医院内科合影