编者按：历经40载，我国胃癌防治事业在胃癌早期诊断、基础研究、早期胃癌的微创治疗、中期胃癌的综合治疗以及晚期胃癌的转化治疗等方面已经取得了卓越成就。其中，胃癌免疫治疗也正在如火如荼地发展之中。第十五届全国胃癌学术会议暨CGCC2020学术活动周期间，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授就“胃癌免疫治疗的现状、困境与方向”深入解读，免疫治疗初现曙光，纵有困难，但前方方向明晰！现小编整理其精萃，供亲爱的读者们参考。

 

近年来，胃癌免疫治疗发展蒸蒸日上，多项研究肯定了免疫治疗的有效性。ATTRACTION-02是一项在日本、韩国和中国台湾49个中心进行的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，其结果显示纳武利尤单抗三线治疗延长胃或胃食管交界腺癌（GC/GEJ）患者的总生存期（OS）且疗效持久。今年3月，国家药品监督管理局（NMPA）批准纳武利尤单抗用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性GC/GEJ患者。KEYNOTE-059研究队列1表明派姆单抗治疗既往三线以上、PD-L1(CPS>1)的GC/GEJ患者ORR达15.5%。

 

免疫治疗也在国内外多项指南中崭露头角。2020 NCCN V.3指南推荐PD-L1/PD-1抗体治疗用于微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)胃癌患者的二线或后续治疗、PD-L1表达（CPS≥1）胃癌患者的三线或后续治疗。2019 ESMO指南推荐PD-L1/PD-1抗体治疗可作为晚期胃癌三线及以上的治疗选择。2018 JGCA指南推荐PD-1单抗治疗作为晚期胃癌的三线治疗。2020 CSCO指南推荐阿帕替尼、纳武利尤单抗单药作为胃癌三线治疗（I级推荐），帕博利珠单抗单药作为PD-L1表达（CPS≥ 1）胃癌患者的三线治疗（Ⅱ级推荐）。

 

那么，免疫治疗在胃癌一线治疗可否有一席之地？KEYNOTE-062研究表明派姆单抗一线治疗晚期GC/EGJ患者的总生存期不劣于化疗，联合化疗亦未增加生存获益。CheckMate 649是最大的全球随机Ⅲ期临床研究，在晚期一线GC/EGJ/EAC人群中使用抗PD-1为基础的治疗。该研究的第一次结果表明，纳武利尤单抗联合化疗较化疗作为晚期GC/GEJC/EAC的一线治疗，OS更优、PFS获益更显著（见图1）。ATTRACTION-4研究针对先前未接受治疗的晚期或复发性GC/GEJ肿瘤患者，比较纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗，其PFS中期分析表明联合治疗PFS显著延长，OS最终分析无统计学差异。

 

图1. 相比化疗，纳武利尤单抗联合化疗OS更优（左侧）、PFS获益（右侧）更显著

 

困境一：如何优化治疗提高受益人群？纳武利尤单抗单药治疗获客观缓解（ORR）患者的长期生存获益显著，但免疫单药治疗ORR人群比例有限（约为20%）

 

困境二：如何确定行之有效的生物标志物从而优选患者？

 

现有的生物标志物种类多样，包括MSI-H、PD-L、TMB、EBV、POLE/POLD、AP、肿瘤微环境、肠道菌群、ctDNA、肿瘤新抗原、影像组学等等，如何选择有效的生物标志物是一大难题。

 

（1）PD-L1表达存在时空异质性：回顾性分析显示原发和转移性肿瘤中基线PD-L1表达存在显著差异，尤其是PD-L1+原发肿瘤和PD-L1-转移肿瘤之间差异显著；化疗前后PD-L1表达同样存在差异，但治疗前和治疗后的肿瘤PD-L1阳性率相似。因而，时空异质性可能影响PD-L1作为预测生物标志物的作用，其预测价值仍需要大样本量独立分析进行验证，同时应高度重视PD-L1 CPS检测的执行。当前各研究探索性分析使用cut off值不统一，亦缺乏前瞻性研究论证。

 

（2）胃食管腺癌(GEA)中TMB水平也存在时空异质性：回顾性分析显示原发和转移性肿瘤中基线TMB水平存在明显差异，尤其是高TMB原发肿瘤和中低TMB转移性肿瘤之间差异显著；化疗前后TMB水平同样存在差异。因而，时空异质性可能影响TMB作为预测生物标志物的作用，其预测价值也需要大样本量独立分析进行验证。

 

（3）具有特定分子特征的患者应答率更高：小样本回顾性分析显示，在具有MMR-D、高TMB、EBV+和TC PD-L1+特征（至少有一项）的患者中，ORR为31%，无上述特征的患者，ORR为0%。

 

困境三：如何确定预测超进展生物标志物从而避免患者生存受损？现有研究提示，11%~21%胃癌患者使用PD-1后发生超进展；基线预测因素包括ECOG PS、肝转移、基线病灶直径、KRAS扩增、FBXW7突变。

 

困境四：一线接受免疫联合化疗疾病进展后，应如何考虑后线治疗？

 

方向一：胃癌PD-1/PD-L1免疫治疗前移一线/围手术期

 

CheckMate 577研究显示，纳武利尤单抗是首个在接受了新辅助放化疗的可切除EC/GEJC患者中证实显著提升DFS且有统计学意义和临床意义的辅助治疗，降低31%的复发或死亡风险，中位DFS翻倍；在多个预先设定的亚组中，DFS均获益。纳武利尤单抗耐受性良好，具有可接受的安全性特征：严重TRAEs和导致停药TRAEs的发生率，纳武利尤单抗组＜9%，安慰剂组3%。本研究结果是数年来这一患者人群的首次突破，纳武利尤单抗有潜力确立一种新的辅助治疗标准方案。卡瑞利珠单抗联合放化疗用于局部进展期近端胃腺癌新辅助治疗的II期临床研究中期分析（Neo-PLANET）显示pCR率达26.7%。

 

围手术期探索研究显示：德瓦鲁单抗作为新辅助/辅助治疗，患者缓解率、安全性良好。DANTE试验中期安全性分析也表明可切除EGJ腺癌患者的围手术期阿特珠单抗联合FLOT与单独FLOT治疗安全可接受。

 

方向二：治疗模式——联合治疗是趋势

 

免疫治疗联合靶向治疗初见曙光。一项开放标签、剂量发现、剂量扩展的Ib期研究——REGONIVO研究显示纳武利尤单抗联合Regorafenib三线及以上治疗晚期胃癌疗效显著且具有可控的安全性。无独有偶，另一项开放标签、多中心、Ⅰ/Ⅱ期研究—NIVORam研究表明纳武利尤单抗联合Ramucirumab二线治疗晚期胃腺癌ORR为24.4%。

 

免疫治疗联合化疗效果斐然。AK104研究显示PD-1/CTLA-4联合mXELOX一线治疗晚期G/GEJ患者，无论PD-L1表达水平如何均表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。HER2阳性晚期胃癌一线三药方案(派姆单抗、曲妥珠单抗和化疗)的多中心Ⅰb/Ⅱ期PANTHERA研究中，ORR达76.7%，DCR达97.7%。

 

方向三：精准医疗——生物标志物联合评估/探索新的生物标志物

 

在精准医疗理念的深化下，明确行之有效的生物标志物是未来的方向，不管是通过联合评估现有的生物标志物还是探索新的生物标志物。研究显示，GIPI（Gastric Inflammatory Prognostic Index）结合NLR、CRP和白蛋白，是接受ICls二线治疗mGOJ/GC患者的第一个具有显著预后价值的炎症指标。研究表明，HLA-B62超类型患者中，与免疫激活相关的基因(IFN-γ和溶细胞标志物)表达水平更低(P<0.05)；HLA-B62超类型伴TP53突变可能筛选出无法从免疫检查点抑制剂治疗中获益的胃肠肿瘤患者，特别是MSS亚组。因而，HLA-B62超类型伴TP53突变可能与免疫检查点抑制剂治疗失败相关。

 

胃癌二线及后线免疫单药治疗已获得共识，一线免疫联合治疗的探索中，虽然帕博利珠单抗联合化疗折戟沉沙，但纳武利尤单抗联合化疗带来新的希望。总体而言，胃癌免疫治疗依然面临很多困难，其中最为突出的是缺乏行之有效的生物标志物。胃癌治疗长路漫漫，基础研究紧密联合临床研究，不断前行、不断突破，方见光芒。

 

专家简介

 

张艳桥

二级教授  博士生导师

哈医大附属肿瘤医院  副院长

黑龙江省癌症中心  副主任

黑龙江省消化道肿瘤诊疗中心  主任

学术任职:

中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员

CSCO 结直肠癌专业委员会副主任委员

CSCO 胃癌专业委员会副主任委员

CSCO 临床研究专业委员会副主任委员

中国医师协会外科分会MDT指导委员会副主任委员

国际肝胆胰协会中国分会转移性肝癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会常委

中国抗癌协会精准医学专业委员会常委

中国抗癌协会理事

研究方向:

消化系统肿瘤的诊断与治疗， 药物临床研究、基础转化研究，发表SCI论文30余篇，承担国家自然基金4项，国家重点研发项目的骨干项目、黑龙江省科技攻关、重点、国际合作项目多项。参与编写国家卫计委《消化系统合理用药》。